生命的起源及其奥秘是历史悠久的科学问题之一,研究者们通常在物质和能量的层次来探索和研究生命。然而,物质、能量、信息构成了目前知识体系以及宇宙的三大基石。如何从数学和信息科学的角度来定义和阐述生命活动的本质,具有广泛而深远的意义。本文提出“生命自我信息论”来描述生命在信息层面上的一个大统一框架及数学逻辑。生命的所有活动,包括DNA复制、RNA转录、细胞信号传导、能量代谢、甚至产生认知与思维的神经元活动等,均可被视为某个变化事件;这些分子或细胞活动变化的概率分布中隐藏着该事件所产生的、内在的自信息(self-information)。这些生命自信息以三元态的形式进行表征和编码:即属于高概率分布的变化事件,其反映了分子或细胞活动的基本常态,代表低信息;而低概率分布的事件则产生高信息。这些低概率事件又根据其偏离基态的正反方向,产生正惊讶态或负惊讶态自信息。简而言之,构成生命的分子器件或细胞的任何一种活动环节,均可视为是一个“自信息单元”(self-information unit),一个生命体是由众多自信息单元通过精美的排列组合、正负反馈控制所形成的多层次“自信息联合体”(joint self-information group)。自信息联合体内的各单元间相互作用,又会生成一系列概率分布,进一步产生了许多“联合自信息流链”(the chain of joint self-information flow)。生命的活动就是通过正惊讶、负惊讶、基态的三元制(+1,-1,0)编码原理来表达、传播能被精确计算和量化的各种信息。不同的自信息联合体可分别实施生命各层次的具体功能,从细胞内合成能量的三羧酸循环到神经网络的思维链。生物进化就是自信息单元和自信息联合体的数量和复杂度增加的过程,即生命熵值降低的过程。人类的生命自信息单元最多、联合自信息链的信息内涵最丰富、意识层次的自信息总值也最高。这种基于纯数学信息原理所定义的生命本质与活动,超越了物质与能量的传统定义范畴,可被视为是生命起源的一种意识规则。而地球碳基生物只是实现生命规则的具象化途径和案例之一。生命自我信息论为设计硅基人造生命机器,或探测宇宙中潜在的高级外星生命提供了一种全新的理论思考。

胃癌(gastric cancer,GC)是一种发病率高、普遍存在的恶性肿瘤,其晚期死亡率对全球公共健康构成重大威胁。GC在诊断和治疗上虽然已经取得了进展,但晚期胃癌的预后仍然很差。GC的进展与免疫系统功能障碍密切相关,特别是免疫检查点程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)的作用,PD-L1是免疫逃避的关键介质,也是免疫治疗有前景的靶点。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS),包括泛素酶和去泛素酶,主要负责程序性死亡受体1(programmed death 1, PD-1)/PD-L1蛋白的降解,在GC的恶性进展和转移中发挥不可或缺的作用。本文综述了GC免疫、DUB在调节PD-L1稳定性和免疫逃避中的作用以及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)等主要免疫疗法的研究,重点介绍了可能提高GC免疫疗法疗效的有前景的DUB抑制剂。在过去几年中,多种ICIs已经在免疫治疗中被广泛应用,显著改善了癌症患者的临床预后,但是,免疫治疗也面临诸多的挑战。同时,多种DUBs已被证明直接与PD-L1结合,诱导其去泛素化和稳定化,从而导致恶性肿瘤发生,而ICIs的疗效又与PD-1/PD-L1密切相关。因此抑制这些DUBs可使肿瘤细胞对免疫监视敏感,并增强ICIs的有效性。因此,深入探讨DUBs抑制剂和ICIs联合治疗对改善GC的预后具有重要意义。

蛋白质翻译后修饰(post-translational modifications,PTMs)是调控肿瘤生物学行为的重要分子机制。除传统修饰类型外,SUMO化 (small ubiquitin-like modifier, SUMOylation)、乳酰化 (lactylation, Kla)、棕榈酰化 (palmitoylation, pal)、巴豆酰化 (crotonylation, Kcr) 和琥珀酰化 (succinylation, Ksucc) 等新型PTMs在胃肠肿瘤中的作用逐渐被揭示。研究表明,SUMO化可通过调控NSUN2 K516位点介导的表观遗传修饰、稳定PD-L1参与的免疫检查点促进胃癌的进展,以及调控USP48 K258位点影响DNA损伤修复等机制,从而促进结直肠癌的侵袭和转移;乳酰化通过代谢-表观遗传耦合机制激活VCAM1-AKT通路,导致胃癌免疫抑制性间充质干细胞募集,或通过YAP/TEAD1等非组蛋白乳酰化激活Hippo通路,驱动胃癌肿瘤细胞增殖;棕榈酰化通过稳定β-联蛋白促进结直肠癌的进展,以及通过稳定Nrf2驱动胃癌的恶性进展。本文系统综述新型PTMs在胃肠肿瘤发生发展及治疗抵抗中的分子机制,并探讨靶向SENP1-YBX1轴、乳酰基转移酶抑制剂等治疗策略的临床转化价值,为开发新型生物标志物及逆转治疗抵抗提供理论依据。

组蛋白赖氨酸巴豆酰化修饰(histone lysine crotonylation,Kcr)是一种于2011年发现的酰化修饰,在基因表达调控、细胞发育及疾病治疗中具有重要生物学意义。过去十余年间,鉴定出了调节Kcr修饰的酶系统——巴豆酰基转移酶、去巴豆酰基酶及识别巴豆酰化修饰的“阅读器”。Kcr在基因转录、DNA损伤修复、精子发生、干细胞分化、蛋白质调节等生理过程中发挥重要作用,疾病的发生发展与Kcr修饰异常密切相关。本文综述了蛋白质巴豆酰化修饰的发现过程、巴豆酰辅酶A的合成与巴豆酸代谢、调控因素、生物学功能及近年来其在疾病方面的研究进展,为深入探索蛋白质巴豆酰化修饰的功能和机制提供了理论基础。

泛素化是一种可逆的翻译后修饰,对调控蛋白质稳定性、定位及相互作用具有关键作用。这类修饰影响着细胞周期、信号转导和转录等广泛细胞过程。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)通过去除底物蛋白质上的泛素链来调节其功能,从而维持细胞稳态。泛素特异性蛋白酶27X(ubiquitin-specific protease 27X,USP27X)作为DUBs家族成员,参与细胞增殖、基因调控、神经发育、抗病毒防御及先天免疫应答等多种生理过程。最新研究还发现,USP27X功能异常与X连锁智力障碍(X-linked intellectual disability,XLID)存在关联。值得注意的是,USP27X在癌症中呈现双重作用——既可能作为肿瘤促进因子,也可能作为抑制因子,其具体功能取决于细胞类型和微环境。本文综述了USP27X的结构特征与调控机制,并详细阐述其在染色质重塑、基因表达、神经发育及免疫调节中的作用。同时,重点介绍了USP27X在癌症及其他疾病中的最新研究进展,为该蛋白质作为治疗靶点的潜力提供了新视角。

肾脏疾病在全球范围内具有高发病率与死亡率,其中肾纤维化是多种慢性肾脏病进展的共同病理终点,目前仍缺乏有效的干预手段。近年来,乳酰化修饰作为一种新型的蛋白质翻译后修饰,逐渐成为代谢与表观遗传学交叉研究的热点。该修饰以乳酸为底物,通过共价修饰组蛋白及非组蛋白的赖氨酸残基,在调控基因转录和蛋白质功能中发挥重要作用。本文系统回顾了乳酰化修饰在脓毒症相关急性肾损伤、糖尿病肾病及慢性肾脏病中的最新研究进展,重点阐述其通过调控炎症免疫、线粒体功能及细胞程序性死亡等机制促进疾病发生与发展。但当前研究在特异性靶点识别、作用机制阐释及干预策略开发等方面仍存在不足,未来研究可结合中医药多靶点的优势,在中西医结合治疗方面开展深入研究,为肾脏疾病防治提供新思路。

抗菌素耐药性已成为全球严重的公共卫生挑战,传统抗生素靶点逐渐失效,急需寻找新的突破口。铁硫簇(Fe-S clusters)作为古老而保守的辅基,广泛参与能量代谢、基因组稳定性及氧化应激应答。宿主体内的缺铁和强氧化压力会直接破坏Fe-S稳态,而细菌通过ISC系统(iron-sulfur cluster assembly system, ISC)和SUF系统(sulfur mobilization system, SUF)等修复,从而维持耐药性。近期研究显示,Fe-S簇稳态不仅是细菌生存所必需,还通过转录因子(例如IscR、SoxR等)调控抗生素耐药性。靶向Fe-S簇代谢可增强内源性ROS失衡,削弱细菌对抗生素和宿主免疫的防御,并恢复传统抗菌药物活性。本文综述了铁硫簇在细菌耐药与氧化应激交汇处的关键作用,提出“靶向Fe-S代谢联合抗生素”的新型抗菌策略,为抗菌药物研发提供新的思路与启示。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease , MASLD)已跃居我国慢性肝病首位,发病机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨mTOR信号通路(包括mTORC1和mTORC2)在肝细胞脂质代谢中的调控作用及其分子机制。首先以小鼠肝细胞AML-12为模型,建立油酸(OA)诱导的脂质累积模型,CCK8检测结果显示,0.4mmol/L OA对细胞生长无毒性,且油红O染色及TG含量检测结果显示,OA处理可以显著促进细胞内外脂质累积,Western印迹结果显示,OA处理可激活mTORC1信号通路。采用mTORC1特异性抑制剂雷帕霉素,激动剂MHY1485,以及siRNA介导的Raptor和Rictor基因沉默技术,通过Western印迹、RT-qPCR和TG含量检测等方法,分析mTOR信号通路活性、脂质合成相关基因(PPARG、DGAT1、GPAT4、ACSL1)表达及甘油三酯(TG)代谢变化,结果显示,雷帕霉素抑制或Raptor沉默均能降低mTORC1通路活性,减少脂质合成相关基因表达和TG含量;而MHY1485激活mTORC1则进一步加剧脂质沉积。此外,沉默Rictor抑制mTORC2通路后,同样可降低p-AKT表达、TG含量及脂质合成基因转录水平。综上所述,本研究证实,在OA诱导的肝细胞脂质累积模型中,mTORC1和mTORC2信号通路均被激活,并共同通过上调脂质合成相关基因(PPARG、DGAT1、GPAT4、ACSL1)的表达,正向调控甘油三酯的合成,从而促进肝细胞的脂质沉积。

谷氧还蛋白2(glutaredoxin 2,Grx2)是一种重要的内源性抗氧化蛋白质,在维持细胞氧化还原平衡和线粒体功能中发挥着重要的作用。为探讨Grx2对高糖诱导的胰岛β细胞氧化应激和线粒体损伤的影响,本研究通过高糖(33mmol/L)作用48 h建立胰岛MIN6细胞损伤模型。CCK8和细胞胰岛素含量检测发现,Grx2能够增强高糖诱导抑制的细胞活力,并增加胰岛素的释放量(P＜0.01);细胞ATP含量和细胞线粒体通透性转换孔(MPTP)荧光检测发现,Grx2可以上调细胞内ATP含量(P＜0.01)、抑制高糖诱导的MIN6细胞MPTP开放(P＜0.01);活性氧(reactive oxygen species,ROS)及GSH/GSSG比值测定证实Grx2具有较强的抗氧化功能(P＜0.01);细胞内丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)以及细胞上清中乳酸脱氢酶(LDH)活性测定发现,Grx2可明显降低高糖环境下MIN6胰岛细胞MDA和LDH的水平(P＜0.01),同时升高SOD和CAT水平(P＜0.01);Western印迹进一步检测发现,外源性给予Grx2可以上调高糖抑制的Grx1 (P<0.05) 和Grx2蛋白质表达水平(P＜0.01)。以上结果表明,外源性给予Grx2可通过逆转高糖抑制的抗氧化蛋白Grx1和Grx2蛋白质水平表达,抑制高糖诱导的氧化应激和线粒体损伤,从而发挥保护胰岛β细胞功能的作用。

纳米/微塑料(nanoplastics/microplastics,NP/MPs)作为全球性新兴污染物,其暴露已被证实与胃肠道损伤密切相关;然而,NP/MPs引起的十二指肠损伤分子机制尚不明确。本研究基于ICR小鼠模型,分别对0.08μm、1 μm及10 μm三种粒径聚苯乙烯NP/MPs进行24 h急性(250mg/kg)和28 d亚急性(50mg/kg)暴露实验,旨在明确其体内分布特征及对十二指肠结构与功能的影响,并探讨潜在的分子机制。急性实验发现,NP/MPs在腹腔部位以灌胃途径蓄积最多,并在小肠绒毛结构间滞留与富集,且以小粒径颗粒富集更为显著。亚急性暴露后,十二指肠组织形态结构受损,杯状细胞数量减少。与对照组相比,NP/MPs暴露均导致十二指肠组织紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin与Zonula occludens-1(ZO-1)表达降低(P<0.05)。且NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)及炎症因子白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)的表达呈现不同程度上升。进一步发现,活化的半胱天蛋白酶1与活化的半胱天蛋白酶3(P<0.001)、GSDMD-NT与GSDME-NT(P < 0.05)表达增加,提示细胞焦亡参与十二指肠损伤。以上结果表明,NP/MPs体内蓄积以经口途径为主,并在小肠中吸收和累积,可能通过触发NLRP3引起细胞焦亡参与十二指肠损伤。本研究为理解NP/MPs的肠道毒性机制提供了实验依据,对评估其健康风险以及制定相应的防护策略具有科学意义。

本研究聚焦于解析黄伞菌株 Pholiota adiposa YAHS 的木质纤维素降解机制,旨在为秸秆生物炼制提供理论依据与菌种资源。研究先采用苯胺蓝-愈创木酚平板筛选法,从陕北黄土高原分离出 11 株真菌,借助 DNS 法测定纤维素酶和木质素酶活性,并结合 ITS 序列分析,筛选鉴定出高效降解菌株 Pholiota adiposa YAHS 。利用 Illumina NovaSeq 平台与 Nanopore MinION 平台相结合开展全基因组测序,以 DESeq2 分析转录物组差异表达基因,基于 UPLC-QTOF-MS 开展非靶向代谢物组学研究,通过整合多组学数据解析其降解通路 。结果显示,Pholiota adiposa YAHS 基因组大小为 55.2 Mb,编码 719 个碳水化合物活性酶(CAZymes),其中糖苷水解酶(GHs)占比 37.4% 。多组学联合分析表明,该菌株可通过外切葡聚糖酶、β-葡萄糖苷酶、β-木糖苷酶、β-甘露聚糖酶、单加氧酶等关键酶基因,经关键通路“蔗糖与淀粉代谢通路”及果糖和甘露糖代谢通路以及氨基苯甲酸降解通路等,降解糖化木质纤维素生成单糖、寡糖和糖醇等碳水化合物 。本研究初步通过多组学联合分析,解析了黄伞属真菌的木质纤维素降解机制,揭示多种纤维素降解酶在该过程中的关键作用,为新型生物炼制技术开发提供了重要的菌株资源与理论支撑 。

PDGF-D属于血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factors, PDGFs)家族成员,是结缔组织细胞的主要有丝分裂原,特异性结合并激活血小板衍生生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor β, PDGFRβ),在原肠胚形成、器官发育、早期血管形成过程中发挥重要作用。全长PDGF-D因其前结构域(prodomain)的抑制作用,以无活性潜伏态形式分泌。本研究为实现在体外可控激活PDGF-D,将Prodomain与生长因子结构域间的天然酶切位点替换为人鼻病毒3C蛋白质酶(HRV 3C)特异性识别序列(LEVLFQ↓GP)。该突变体在HEK-293T细胞中表达并分泌,经亲和层析纯化,可被3C蛋白质酶有效切割。切割所释放的生长因子结构域能特异性激活PDGFRβ受体的酪氨酸磷酸化活性。综上,本研究通过设计改造PDGF-D蛋白酶切割位点,在真核系统中实现了潜伏态蛋白质的体外表达与可控激活,为深入探究PDGF-D与其受体相互作用的分子机制提供了关键技术支撑。

牛流行性腹泻病毒(bovine viral diarrhea virus, BVDV)是一种单链正链RNA病毒,含有1个大的开放阅读框,编码约449 kD的多聚蛋白质,两端为非编码区,即 5′非翻译区(5′-UTR)和 3′非翻译区(3′-UTR)。BVDV感染可引起呼吸道和肠道感染、黏膜疾病、生殖功能障碍和持续感染,为全球养牛业造成严重的经济损失。为了能够快速诊断BVDV感染,实验基于Argonaute-LAMP技术联用,针对BVDV 保守序列5′-UTR设计了LAMP扩增引物和gDNA,并对gDNA加入量、PfAgo酶加入量等进行了优化,发现3个(gDNA4,gDNA4-1和gDNA4-2)gDNA同时使用时切割效率最高,最佳反应条件为:gDNA 1.875 μmol/L,分子信标 0.5 μmol/L,PfAgo 10 μmol/L,总反应体系20 μL,成功建立了BVDV LAMP-Ago检测方法。结果表明,实验建立的方法特异性良好,与牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCoV)和牛轮状病毒(BRV)无交叉反应。最低检出限为200 ag/μL,具有良好的灵敏度。38份临床血清样本验证显示,该方法与PCR 检测结果符合率为 100%。建立的BVDV LAMP-Ago检测方法基于LAMP反应体系,仅需2个温度完成检测,无需复杂的PCR仪器进行温度调节,具有操作简便、仪器设备简单的优点。此外,该方法兼具高特异性和高灵敏度的优点,可以用于BVDV快速诊断,有助于BVDV的防控。

人工智能(artificial intelligence,AI)技术的突破为生物化学等相关教学提供了创新路径。本文以汕头大学医学院本科生为教学对象,设计并实施了一套集“人工智能(AI)智能筛选、虚拟现实(virtual reality,VR)沉浸认知、分子动力学(molecular dynamics,MD)模拟动态验证”于一体的综合性教学模式。选择前沿靶点蛋白质为教学案例,在教学过程中,引入PharmGPT、PyMOL、Glide和GROMACS等计算工具,通过案例驱动与跨学科融合的方法,将抽象的分子结构与复杂的动态变化转化为直观、可交互的学习体验。实践表明,该模式显著提升了学生的技术应用能力与跨学科思维,90%以上的学生能独立完成复杂药物设计流程,在价值引领、知识建构和能力融合三个维度上,能有效进行塑造与提升。该教学模式为培养适应未来医学发展的创新型、复合型人才提供了一种可复制、可推广的“新医科”教学新范式。

针对生物化学实验教学中长期面临的试剂耗材准备耗时、课堂答疑响应延迟以及实操要点遗忘率高等困境,本研究以西安交通大学生物化学实验讲义为核心知识库,调用Deepseek V3为大语言模型构建了服务于生物化学实验教学的智能问答系统。该系统采用基础层、场景层与动态层为知识库架构,通过实时交互,支持实验前期准备、课中指导、以及课后复习巩固的全流程。经过一学期的教学实践,采用实验成绩与问卷调查评估系统的应用效能。研究发现,该智能问答系统有效解决了实验课前、中和后各阶段的教学需求,显著提升了实验准备效率与课堂学习效果。结果表明,生物化学智能问答系统能够显著降低实验准备教师的工作负荷,同时也能实时、快速响应学生的提问,提升了实验操作规范性与问题解决率。

蛋白质的结构与功能存在密切的联系,蛋白质的结构决定其功能,而功能需求又推动了结构的进化与适应。这种动态关系使得蛋白质能够满足多样化的生物学需求,并在细胞内发挥多种关键的生物学功能。结构模体(motif)和结构域(domain)作为蛋白质结构和功能的基本单元,在蛋白质功能的进化过程中发挥至关重要的作用。在生物化学教学中,“蛋白质的结构与功能”是核心章节,而结构模体和结构域则是该章节的关键知识点。然而,这些内容通常存在理论抽象和逻辑复杂的特点,给教学和学习带来了不小的挑战。本文以经典的HTH(helix-turn-helix,螺旋-转角-螺旋)结构模体为例,深入探讨了从结构模体到同源异型结构域(homeodomain,HD),同源异型结构域之间相互作用的结构优化和功能多样性的进化过程,再到BEN结构域(BEN domain)功能多样性。通过对这一进化过程的分析,本文揭示了结构模体和结构域在蛋白质功能进化中的重要作用,并提出了具体设计和实践方案,旨在为生物化学教学改革提供有益的参考。

本研究基于中山大学628名本科生4年的数据,系统评估“全国生化歌曲大赛校内选拔赛”对生物化学课程学习成效的影响。采用倾向得分匹配与Meta分析方法,控制背景变量后发现,参赛学生的期末成绩显著高于未参赛者(综合效应量Cohen’s d = 0.344,95% CI: 0.087-0.602)。结果表明,第二课堂中以艺术形式呈现的课程活动能有效提高学习成绩,增强学生对生化概念的理解与记忆,形成“参与—成就—认可”的正向循环。研究还探讨了此类活动的长期影响与潜在挑战,如艺术与科学的平衡、选择偏倚控制等。将“生化歌曲大赛”等第二课堂形式创新性地融入课程设计,可提升教育效果,促进教学模式多元化发展。