铁死亡(ferroptosis)是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的新型程序性细胞死亡方式,其多层面的调控机制(主要涉及铁代谢、脂质过氧化及抗氧化系统)在疾病治疗和微生物防控领域均发挥关键作用。尤其在疾病治疗领域,铁死亡因其在自身免疫性疾病、癌症及心血管等疾病中发挥关键作用,被视为极具潜力的治疗靶标。本综述系统梳理了铁死亡的核心调控因子(例如过氧化物酶4(GPX4)、长链酰基辅酶A合成酶4(ACSL4))及其相互作用网络,深入探讨了基于铁死亡信号通路的靶向干预策略在疾病治疗及微生物防控中的应用前景。此外,文章还总结了当前铁死亡在实际应用中面临的问题,并提出通过纳米递送、提高药物化学稳定性及水溶性等策略优化疗效,为探索更多利用铁死亡进行靶向治疗提供理论基础和实用性指南。

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)是儿童和青少年常见的神经发育障碍性疾病,临床表现为注意缺陷、多动与冲动控制障碍,其病因及发病机制尚未完全阐明。多巴胺(dopamine, DA)缺陷理论是目前ADHD发病机制研究的核心。基于该理论,针对多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)和多巴胺受体(dopamine receptor, DR)功能的深入研究促成了国际主流药物的开发,这些药物通过提升DA浓度有效缓解症状,进一步验证了DA系统在ADHD中的关键作用。除以上因素外,新近研究表明,DA缺陷的形成存在更为关键的诱因。SNARE复合体(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor complex)是介导突触囊泡与质膜融合的核心装置,由突触相关蛋白25(synaptosomal-associated protein 25, SNAP-25)、突触融合蛋白1A(syntaxin-1A, STX1A)和囊泡相关膜蛋白2(vesicle Associated membrane protein 2, VAMP 2, 也称为synaptobrevin 2)三者构成。SNARE复合体作为促进DA囊泡分泌的“最小机器”,对突触前膜DA囊泡锚定、膜融合、囊泡胞吐循环的关键环节产生影响。其组装解离过程中,辅助蛋白质的功能失衡可能干扰DA的有效释放,被认为是DA缺陷形成的重要潜在机制之一,亦成为ADHD机制研究的新兴焦点。本文聚焦SNARE复合体,系统梳理其核心蛋白质及调控因子在ADHD发病机制中的作用,为疾病机制解析与靶向干预提供理论支持。

心磷脂(cardiolipin, CL)是一种特殊的聚甘油磷脂,主要在线粒体内膜和嵴中合成,作为线粒体功能的关键组成成分。它在细胞膜、线粒体内膜以及能量代谢过程中扮演着重要角色,特别是在维持氧化磷酸化和电子传递链的稳定性方面。心磷脂的代谢异常与多种心血管疾病的发生密切相关,尤其是在Barth综合征等遗传性疾病中表现尤为突出。此外,心磷脂的过氧化物氧化心磷脂(oxCL)在心血管疾病中的作用日益受到关注。研究表明,心磷脂过氧化不仅会导致线粒体内膜的损伤,还会促进活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成,增强细胞的氧化应激反应。心磷脂的代谢异常还与动脉粥样硬化、糖尿病性心肌病、高血压等疾病的发病机制密切相关。通过调节心磷脂代谢和修复其功能缺陷,有望成为治疗这些疾病的潜在策略。本文综述了心磷脂的合成、分解和重塑过程,并探讨了它在心血管疾病中的重要作用。心磷脂的合成依赖于线粒体内部的多种酶,而其重塑则涉及磷脂酰转移酶等关键酶类。心磷脂的异常代谢,尤其是BTHS患者中tafazzin基因突变导致的心磷脂重塑缺陷,会引起线粒体功能障碍、ATP合成减少及氧化应激加剧,最终导致心肌和其他组织的损伤。

随着全球肥胖人数的不断上升,肥胖对生殖生理的影响引起社会广泛关注。肥胖是一种代谢性疾病,通常伴随着脂肪聚积过多及炎症反应加剧等多种异常生理现象,严重影响人类与动物的生殖健康。由肥胖引起的生殖损伤涉及一系列复杂的生化反应和体内代谢通路,表现为对雄性精子质量和雌性受孕能力的损害。为了更好的理解肥胖与生殖生理之间的关系,本文就肥胖引起机体生殖损伤及其作用机制进行了归纳总结。肥胖状态下,诱发氧化应激、胰岛素抵抗及高胰岛素血症等病症,脂肪因子(瘦素、脂联素、抵抗素等)和炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-1β等)多种因素相互影响共同作用于生殖系统。氧化应激可激活MAPK与NF-κB通路,干扰胰岛素信号传导。慢性炎症导致脂肪细胞分泌紊乱,扰乱下丘脑-垂体-性腺调控轴。研究发现,雄性肥胖个体睾酮水平显著降低,精子质量受损;雌性肥胖个体生殖系统激素失衡,产生排卵障碍,出现多囊卵巢综合征患者。本综述讨论了肥胖引起机体代谢紊乱进而导致雄性和雌性的生殖生理功能受损及其发生机制,为未来肥胖相关的生殖生理障碍疾病的预防与治疗提供理论依据。

隐匿性乙型肝炎病毒感染(occult hepatitis B virus infection,OBI)是潜在的HBV传染源,可通过输血等方式传播。同时,OBI还可使乙肝相关疾病慢性进展,并维持乙肝慢性感染的状态,在免疫机能下降或接受免疫抑制治疗情况下可能导致HBV感染再激活,引发急性肝炎或肝衰竭等严重肝病。因而,OBI是一个重要的公共卫生问题,严重影响该人群生命健康和我国HBV感染防控。OBI的核心特征是用灵敏的试剂检测血清乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)阴性,但肝内存在复制全能性(replication competent)HBV基因组,以致循环血中的HBV DNA可呈间歇低值阳性(通常＜ 200 IU/mL),HBV存在再激活风险。随着慢性乙型肝炎功能性治愈的不断扩大,国内外各大指南对功能性治愈的定义也在不断完善,其中均提到血清乙肝表面抗原持续消失的功能性治愈者肝组织内仍可能有HBV共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)的存在,提示这部分功能性治愈者的病毒学指征类似于隐匿性感染状态。本文围绕OBI定义、分类、对公共卫生影响、发生机制和临床再激活预防等方面进行阐述,梳理OBI相关研究进展,更新对OBI的认知,以期提高临床和公共卫生从业者对新形势下OBI人群的关注。

线粒体和内质网(endoplasmic reticulum, ER)的结构与功能对维持细胞稳态至关重要,线粒体和ER之间的交互作用参与了多种疾病的发生发展。线粒体相关ER膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes, MAM)是ER和线粒体之间的膜接触位点,是真核细胞细胞器间的重要通信枢纽,ER侧的钙离子通道及线粒体侧的钙离子通道参与了MAM调节钙转运的基本过程,二者的交互作用通过调节钙转运控制线粒体生物学功能和细胞存亡,参与多种病理过程的发生和进展。一方面,靶向MAM调节钙转运参与了肿瘤细胞、神经元、心肌细胞、内皮细胞、髓核细胞等细胞的生存和死亡过程;另一方面,MAM调节钙转运在Hepa 1-6细胞、胰岛β细胞的合成和分泌以及肌萎缩性侧索硬化症线粒体功能障碍的发生与发展。此外,MAM还可通过调节钙转运影响细胞转录过程,进而参与血管生成及乳腺癌的进展。本文综述MAM及其在钙转运调节中的病理生理作用,为靶向MAM防治相关疾病提供新的视野。

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)属于中枢神经系统疾病,是一种广泛性神经发育障碍性疾病。已有研究证实,神经免疫炎症反应可能是ASD的发病机制之一。在中枢神经系统中,小胶质细胞作为中枢神经系统中固有免疫细胞,在神经免疫炎症微环境中发挥重要的作用。本综述分别从遗传和环境因素两个维度,系统总结了两大类ASD小鼠模型中小胶质细胞数量和形态的变化,具体而言,阐述了基因突变小鼠模型以及环境因素诱导小鼠模型(例如母体免疫激活模型),深入探讨了ASD小鼠模型中树突棘密度和神经传递功能的变化。此外,本文重点对比了环境因素诱导的母体免疫激活小鼠模型和遗传因素诱导的BTBR T⁺Itpr3^tf/J 小鼠模型在白细胞介素-17 受体 A信号通路和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路上的相似性;在此基础上,本综述进一步总结了ASD小鼠大脑中异常激活的小胶质细胞内细胞因子的变化、线粒体中氧化磷酸化功能障碍以及氧化应激产生的活性氧水平变化,并详细阐述了这些变化对细胞功能的影响;最后,本文从神经发生和突触形成与功能两个方面,归纳总结了小胶质细胞对神经发育的影响机制,并探讨了其引发自闭症样行为表现的可能途径,为临床ASD患者的治疗提供新的潜在靶点。

猴痘是一种病毒性人畜共患病,目前针对猴痘病毒的安全有效的疫苗较为缺乏,研究且筛选猴痘疫苗候选材料有重要现实意义。随着分子生物学和植物基因工程技术的迅猛进展,植物生物反应器因其绿色安全、经济有效、规模化应用潜力大等优良性能在疫苗蛋白质生产方面前景广阔且富有潜力。本研究以猴痘蛋白B6R为研究对象,通过扩增、酶切和柔性Linker串联铁蛋白等手段,成功构建pFolia40108-B6R-Fer猴痘病毒重组蛋白质表达质粒,并且构建出完整的本氏烟草植物瞬时表达体系及猴痘重组蛋白纯化体系。最佳表达天数为12~14 d,纯化后的浓度约为1 mg/mL。纯化所得的重组蛋白B6R-Fer可自发组装成纳米病毒样颗粒(Virus-like particles,VLPs),其形状呈现球形,平均粒径大小为24 nm,得率约为7.2 mg/kg鲜重。本研究所得的猴痘病毒重组蛋白B6R-Fer在植物源性猴痘疫苗材料的制备和筛选方面具有良好的应用潜力。

全球每年约有多达8亿吨的碳氢化合物进入环境,其中大部分是烷烃。烷烃非常不活跃,凝固点高,因此给环境生态和石油回收带来了严重问题。烷烃单加氧酶(alkane monooxygenase,AlkB)是一种跨膜金属蛋白酶,隶属于膜结合脂肪酸去饱和酶(fatty acid desaturase,FADS)家族,能够在由微生物介导的烷烃降解的第一步反应中将直链烷烃转化为相应的伯醇,从而在碳的全球循环和石油污染的生物修复中发挥关键作用。本文围绕不同微生物来源AlkB的特性、结构、活性位点、催化机制、以及重组菌的构建等方面进行综述,强调AlkB在环境修复以及石油开采领域中的重要意义,旨在为AlkB对碳氢化合物污染场所的生物修复和石油采收率的提高提供新思路。

目前,获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题,它破坏人体的免疫系统,使人体因丧失对各种疾病的抵抗能力而发病并死亡。根除潜伏存在的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV),实现功能性治愈,从而限制AIDS的发展,并改善患者的生活质量,是需要迫切解决的问题。表观遗传学主要研究基因序列改变之外的可遗传的基因表达调控。HIV的基因表达调控受到多种表观遗传因素的影响,并涉及到多种机制。了解HIV感染过程中相关的表观遗传机制,对于清除潜伏的病毒和在未来实现对AIDS的控制与治疗至关重要。因此,我们将对HIV感染过程中的相关表观遗传调控方式及其机制进行阐述,重点介绍DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控和RNA修饰等表观遗传修饰方式,总结这些调控对于HIV潜伏、激活和维持过程的影响。同时,将HIV感染过程中的表观遗传调控与其关联的信号通路联系起来,并根据近年来在HIV功能性治疗策略方面取得的成果与挑战进行展望,旨在阐明表观遗传在HIV调控方面的重要作用,以期为未来根据表观遗传调控实现AIDS的控制以及开发治疗药物提供新的理论基础和研究方向。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)发病率逐年升高,目前治疗方案主要通过调整饮食结合运动来缓解,缺乏针对性药物。miR-29家族成员(miR-29a、miR-29b、miR-29c)在肝细胞内脂质代谢中发挥重要调控作用,但机制不明。本文旨在鉴定其靶基因及相关信号通路,为NAFLD药物开发提供理论依据。首先,以人源肝细胞系HepG2诱导其脂质积累为模型,分别转染miR-29a/b/c-3p mimics,利用油红O、甘油三酯(TG)检测等发现,miR-29家族成员可显著抑制肝细胞脂质积累(P<0.05);然后,利用qRT-PCR和Western印迹检测成脂标志基因(脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACACA)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Scd1))和自噬标志基因(自噬街头蛋白(SQSTM1, 又称p62)、自噬相关蛋白5(Atg5))表达水平,结果表明,miR-29家族成员可显著抑制肝细胞内FAS、ACACA、Scd1和p62基因的表达,同时显著提高Atg5基因的水平;再利用信号通路活性分析和双荧光素酶报告分析等技术,确定miR-29家族成员可抑制mTOR信号通路活性,并与TET蛋白2(TET2)基因存在直接相互作用关系。利用共转染等技术研究miR-29-3p家族成员之间是否存在协同作用,结果发现,与单独转染miR-29家族成员相比,共转染miR-29家族成员能更显著抑制HepG2细胞中脂滴的沉积,并且进一步抑制靶基因TET2的表达。综上所述,miR-29家族成员在肝细胞中可能通过靶基因TET2抑制mTOR信号通路活性,从而降低肝细胞的脂质积累,并且miR-29家族成员之间具有正向协同作用。

MYB蛋白质家族是植物中最大的转录因子家族之一,广泛参与生长发育、逆境应答及次生代谢过程,但金银花MYB蛋白质家族成员尚未被鉴定。本研究采用生物信息学方法对其进行全基因组鉴定与分析,涵盖基本理化性质、系统进化树、基因结构、保守基序、顺式作用元件等,并通过构建pCAMBIA1300-GFP融合载体、烟草叶片瞬时转染检测MYB6、MYB106d、MYB114蛋白质的亚细胞定位。结果显示,共鉴定到147个LjMYB基因,分属17个亚家族(S1~S17);其编码氨基酸长度52~1 060 AA,等电点4.42~11.52 pI,外显子1~13个,分子量6 086.3~119 075.08 kD。MEME分析发现,不同MYB的基序数量及分布存在差异,同一亚家族结构特征相似;顺式作用元件分析表明,其启动子区域含光响应、激素应答及生物与非生物胁迫相关元件和结合位点。染色体分布显示,MYB基因存在显著基因组加倍(可能与染色体进化加倍相关);金银花与拟南芥MYB基因的共线性分析显示,121对同源基因分布于拟南芥所有染色体,体现进化保守性。表达谱分析表明,金银花MYB基因在生长发育中作用不同,且对不同光照强度敏感程度有差异;亚细胞定位显示,LjMYB6、LjMYB106d以及LjMYB114均定位于细胞核。综上,金银花MYB蛋白质家族具有多样生物学特性,可能参与生长发育、激素调控及生物/非生物胁迫响应过程。

缺血性心脏病(ischemic heart disease, IHD)是全球健康的主要威胁之一,其发病机制复杂且尚未完全阐明。近年来,随着表观遗传学研究的不断深入,乳酰化修饰(lactylation, Kla)作为新发现的一种蛋白质翻译后修饰方式,逐渐受到科研人员的关注。Kla通过直接影响基因转录、调控信号转导和代谢过程等,对IHD的病理生理过程及细胞分子功能的调节产生深远影响。Kla广泛存在于组蛋白和非组蛋白中,与调节各种病理过程中的蛋白质功能相关,通过调节相关酶的活性及信号通路的传导,影响心肌细胞包括能量代谢、炎症反应、血管生成、脂质代谢失调、凋亡、纤维化及修复等在内的过程。尽管目前关于Kla在IHD中的具体机制和靶点研究仍有限,但其在疾病治疗中的潜在价值不容忽视。本文通过综述Kla在心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭及心肌肥大等IHD关键病理环节中的作用机制以及相关研究进展,并探讨其潜在的治疗靶点与应用前景,为寻找有效干预策略提供依据和方向,有望为IHD的防治开辟新的思路与途径。

P53是关键的肿瘤抑制基因,受到多方面的调控。ZNF148和SP5作为锌指结构的转录因子,在肿瘤的抑制和癌症发生中发挥着重要作用,它们与P53基因之间的调控关系未见报道。本文采用P53表达水平差异的Ishikawa与A549细胞系作为研究模型,探讨ZNF148与SP5对P53基因的转录调控。研究发现,转录因子ZNF148和SP5在细胞系中表达量存在差异,ZNF148在Ishikawa中mRNA表达是A549的1.9倍,SP5在A549中mRNA表达是Ishikawa的802.4倍。通过过表达以及敲低实验发现,在Ishikawa细胞中,ZNF148敲低后P53表达量下降(81.8%),过表达SP5后P53表达量上升(2.6倍);在A549细胞中分别转染si-SP5和ZNF148表达质粒,P53的mRNA表达量上升6.6倍和14.6倍。结果表明,转录因子ZNF148激活而SP5抑制P53的表达。通过生物信息学检索发现,在P53基因启动子的区域具有ZNF148与SP5转录因子结合的保守序列。双荧光素酶报告基因技术数据显示,Ishikawa和A549细胞中过表达ZNF148与对照组相比荧光素酶活性提高了2.1倍和4.2倍(P＜0.05) ;转染SP5质粒与对照组相比荧光素酶活性下降了约77.1% 和35.7% (P＜0.05);而突变了P53基因启动子的ZNF148与SP5的结合位点序列,则该效应消失。进一步转染不同比例的ZNF148与SP5表达质粒,发现SP5可以逆转ZNF148对P53的转录激活作用。研究表明,ZNF148与SP5在P53基因启动子的共有序列,以及二者的比例可能影响P53的转录活性。进一步研究了相关的Wnt通路基因的表达以及敲低ZNF148与SP5后细胞的增值情况,观察2转录因子在肿瘤中的作用。综上,ZNF148与SP5共同调控P53基因的转录活性,二者的表达水平有可能是影响P53基因活性的关键因子。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最严重的并发症之一,是终末期肾病的主要原因。DN患者的病理机制与长期血糖控制不佳密切相关,持续高血糖状态通过诱导肾内氧化应激反应,引发足细胞损伤及肾小管间质炎症浸润,进而导致蛋白尿、肾小球硬化和纤维化等不可逆肾损伤。人脐带间充质干细胞(human umbilical cord derived mesenchymal stem cells,hUC-MSCs)因其良好的抗氧化应激作用有望为DN提供新的解决方案。本研究建立了DN小鼠模型,通过尾静脉注射hUC-MSCs (1×10⁶ /只)来达到治疗DN的目的。空腹血糖和腹腔注射葡萄糖耐量实验(intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT)数据显示,hUC-MSCs能显著降低DN小鼠的空腹血糖水平(22.5 ± 3.0 vs 14.7 ± 1.1,P < 0.01)并提高其血糖调节能力(P < 0.05)。同时,DN小鼠经hUC-MSCs治疗后肾功能得到改善并且氧化应激产物水平下降,例如尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、尿肌酐(urinary creatinine, Ucr)、尿蛋白(urinary protein, PRO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)的水平均显著降低(P < 0.05)。通过苏木素-伊红(hematoxylin-eosin staining, H&E)染色、糖原(periodic acid-schiff stain, PAS)染色和天狼星红染色对肾组织形态学进行分析,经hUC-MSCs治疗后DN小鼠的肾小球间质增生、肾小球肥大和肾小管炎性间质浸润等病理状态均得到减轻。免疫组化、Real-time RT-PCR和免疫印迹等结果显示,hUC-MSCs治疗可降低氧化应激主要相关蛋白酶NADPH 氧化酶 4(NADPH oxidase 4,NOX4)和硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)的表达(P < 0.05),减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生。同时,在体外实验中选择人肾皮质近曲小管上皮细胞(human renal proximal tubular epithelial cells,HK-2 cells)进行验证,使用高糖处理,采用hUC-MSCs 的条件培养基(mesenchymal stem cell-conditioned medium,MSC-CM)进行处理,免疫印迹结果显示,NOX4和TXNIP的表达都得到抑制(P < 0.05),ROS表达降低。综上,hUC-MSCs治疗可以降低DN小鼠的血糖水平,改善肾功能下降以及病理损伤,其作用可能与下调NOX 4的表达从而抑制TXNIP介导的氧化应激有关。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种主要影响记忆、学习以及认知功能的神经退行性疾病,目前缺乏有效的治疗措施,成为影响老年人健康的重要问题。AD主要的病理特征为淀粉样蛋白β(β-amyloid, Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaque, SPs),以及过度磷酸化的Tau蛋白(hyperphosphorylated Tau,p-Tau)形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFTs)。这些病理变化通常会诱导氧化应激,氧化应激是AD的重要病理机制,其与Aβ和Tau沉积密切相关,是治疗AD潜在的干预靶点。然而导致AD的病理机制具有多因素特征,AD氧化应激通常与其它机制相互作用共同影响AD进程。因此,本文重点探讨线粒体自噬、神经炎症、神经元凋亡及核因子红细胞2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)与氧化应激的调节关系,通过阐明AD病理特征、氧化应激及与其它调控机制的作用关系,发现潜在有效的干预靶点。目前大量研究表明,运动可有效缓解AD氧化应激,改善认知功能,但运动改善AD氧化应激的相关分子机制仍需进一步阐明。因此,本文进一步讨论了运动调控氧化应激与相关分子信号通路的作用机制,阐明运动可能通过影响这些信号通路改善AD氧化应激,从而改善AD相关病理特征与认知功能,这有助于从分子机制角度理解AD的发病机制,为科学有效的运动干预防治AD提供理论探讨。

为研究人工智能赋能分子生物学的教学效果,本文选取河北北方学院动物科技学院动物医学专业2022级和2023级学生为研究对象,两个年级学生在专业基础、入学成绩等方面无显著差异,均由同一主讲教师授课以保证研究结果的可靠性。2022级学生采用传统教学模式,2023级学生实施人工智能赋能教学模式,包含课前探学、课中助学、课后辅学和教学反思改进四个阶段。课前,教学团队将课程各知识点的教学视频及人工智能系统梳理的相关预习资料推送给学生完成自主学习,人工智能系统统计学生学习的疑难点。课中,教师依据智能学伴AI系统反馈的数据,对学生理解困难的内容采用案例教学、小组讨论、AI动画演示和虚拟实验等多种教学手段深入讲解,促进学生对知识的理解。课后,AI系统为学生生成个性化学习方案,推送不同层次的学习资源以开拓学生视野。同时,AI系统为教师提供学生学习数据分析报告,教师据此总结调整优化教学方案。研究发现,2023级人工智能赋能教学班学生在学习兴趣、知识点理解掌握、科研思维培养等多个维度的满意度显著高于2022级传统教学班。在学生参加综合活动方面,2023级学生参加学科竞赛和创新创业活动的比例明显提高。在学习成绩方面,2023级学生的期中成绩、实验成绩和期末成绩均高于2022级学生,优秀率显著提高,不及格率显著下降。结果表明,人工智能技术应用于分子生物学教学激发了学生学习兴趣,有助于学生更好地理解和掌握知识,显著提高了学生的学习成绩,对提升教学质量具有积极的推动作用。

甘草酸(glycyrrhizic acid)是甘草(glycyrrhiza)中重要活性成分之一,具有护肝和抗病毒等功效。鲨烯环氧酶(squalene epoxidase, SQE)是甘草酸合成途径中的重要酶。目前,系统分析甘草中SQE基因家族及其功能的研究较少。本研究通过对甘草SQE基因家族生物信息学、表达特异性及与甘草酸含量相关分析,了解SQE基因家族在甘草酸合成中的作用。结果显示:3种药用甘草共有11个SQE基因,其中光果甘草(Glycyrrhiza glabra)和胀果甘草(Glycyrrhiza inflata)均有4个,乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis)有3个,同源性高的SQE基因具有相似的表达特性且染色体上处于相似位点;不同的SQE基因呈现不同的表达特性;GgSQE1、GiSQE1、GuSQE1和GuSQE3主要在根部表达,GgSQE3在甘草全株高表达;在苗期不同种类的甘草受15% PEG6000和150 mmol/L NaCl处理不同时间点下,GgSQE1、GgSQE3、GiSQE1、GiSQE3和GuSQE1表达量变化与甘草酸含量变化具有相似的趋势;进一步分析发现,上述基因的启动子区含有较多的逆境胁迫响应元件,推测SQE1 和SQE3可能在甘草受非生物胁迫后参与甘草酸的合成。本研究的结果为下一步高甘草酸含量的育种研究提供候选基因,为深入了解非生物胁迫提升甘草酸含量的分子机制研究提供研究基础。

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)早期难以发现且现有治疗方法副作用大、易产生耐药性。本文旨在探讨藻蓝蛋白(phycocyanin, PC)对人肝癌细胞系HepG2凋亡的影响及潜在的作用机制。研究利用0.1、0.25、0.5、1、2.5、5、10 μg/mL PC分别处理HepG2细胞12 h,10 μg/mL PC和2.5 μmol/L Wip1抑制剂(Wip1i)GSK 2830371单独以及联合处理HepG2细胞12 h和24 h,以CCK-8细胞增殖-毒性检测试剂盒检测细胞增殖水平;采用Annexin V-FITC/Propidium Iodide双染法结合流式细胞术检测细胞凋亡水平;应用TMT蛋白质定量技术分析蛋白质组学的差异表达情况;Western印迹检测细胞Wip1、p53和磷酸化-p53(Ser15)蛋白质表达水平。CCK-8结果显示,PC在一定浓度范围内能够有效抑制HepG2细胞增殖,且具有浓度依赖性,其半数抑制浓度为19.37 μg/mL。流式细胞术结果显示,PC能够显著诱导细胞凋亡,凋亡率为30.40%。定量蛋白质组学分析显示,PC能够诱导p53通路活化。CCK-8结果显示,Wip1i能够增强PC对HepG2细胞的杀伤作用。利用Western印迹分析发现,PC抑制Wip1表达,诱导p53蛋白磷酸化,促进p53总蛋白质表达。同时,Wip1i能够进一步促进PC活化p53通路,增加p53和pP53(S15)的表达。综上所述,PC可能通过抑制p53负调节因子Wip1的活性,进而通过Wip1/p53通路诱导细胞凋亡。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种以骨髓中浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤,其病理特征包括单克隆免疫球蛋白异常分泌、溶骨性骨病及多器官功能障碍。尽管新型治疗手段显著延长了患者生存期,但原发性耐药与复发仍是临床治愈的主要障碍。多发性骨髓瘤的发生发展受骨髓微环境(bone marrow microenvironment, BMME)的复杂调控。BMME是由多种细胞与非细胞成分构成的动态网络,不仅支持MM细胞的存活与增殖,还通过调控骨代谢平衡、介导免疫逃逸及促进药物抵抗,在疾病进程中发挥核心作用。近年来,靶向BMME的治疗策略取得重要突破,包括免疫调节剂、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法及微环境调控药物等。这些策略通过干预细胞因子信号、重塑免疫微环境或阻断肿瘤-基质相互作用,显著提高了复发/难治性MM的客观缓解率与生存预后。然而,耐药性、治疗毒性及肿瘤异质性仍是临床面临的挑战。本文综述了骨髓微环境各组成成分在多发性骨髓瘤发生、发展中的作用,分析其与MM细胞相互作用机制,探讨通过靶向BMME来改善MM治疗效果和预后的策略,为MM治疗提供新思路。

UBE2O是一种独特的泛素结合酶,其特点是具有较大的分子量(1 292个残基)和E2/E3双重酶活性,可实现多种泛素化类型。与典型的E2酶(约150~200个残基)不同,UBE2O的多功能性使其能够调节底物降解、亚细胞定位和功能调节。新的研究强调了它在蛋白质质量控制、红细胞分化、代谢调节和维持昼夜节律中的关键作用。UBE2O的失调涉及多种疾病,包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病。这篇综述广泛讨论了UBE2O的独特结构特征、多种生物功能和病理作用,以及对相关疾病的治疗潜力。

大豆是一种重要的植物蛋白质来源,在幼儿和幼小动物具有较高的过敏性,尤其是其中的β-伴大豆球蛋白(β-conglycinin),约占大豆总蛋白质的30%,是主要的过敏原。传统的ELISA检测方法依赖于多克隆抗体或单克隆抗体,这些抗体分子量大,难以接触核心区域,且对酸碱敏感,限制了快速检测的应用。纳米抗体(nanobodies,Nbs)源自驼科动物的重链抗体可变区,具有体积小、结构稳定、特异性强和亲和力高等优点。本研究旨在研制β-伴大豆球蛋白的纳米抗体,使用β-伴大豆球蛋白对羊驼进行5次免疫,ELISA检测显示,其重链抗体效价为1∶16 000;随后分离外周血淋巴细胞并提取总RNA,通过PCR扩增重链抗体的可变区,构建重组质粒并转化至ER2738感受态,获取Nbs噬菌体展示文库。该文库的库容约为3.5×10⁸ CFU/mL,经辅助噬菌体拯救后达到1.15×10¹² PFU/mL,Nbs基因插入率为100%。通过4轮固相筛选,其纳米抗体噬菌体输出明显富集,富集率为155.9;Phage-ELISA结果显示,筛选出35株阳性克隆,测序结果显示,均为同一氨基酸序列。将该Nbs进行原核表达,通过Western 印迹和ELISA验证其对β-伴大豆球蛋白具有良好的结合能力。这一研究为开发Nbs的β-伴大豆球蛋白快速检测方法奠定基础。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种以恶性浆细胞增殖为特征的血液系统肿瘤。目前,蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors,PIs)、免疫调节剂(immunomodulatory drugs,IMiDs)和自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT)是改善MM患者生存预后的主要手段,但随着治疗的深入,大多数患者仍面临难治和复发问题,治愈之路依然充满挑战。近年来,单克隆抗体(monoclonal antibodies,mAbs)、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cells,CAR-T)、抗体药物耦联物(antibody-drug conjugates,ADCs)和双特异性抗体(bispecific antibodies,BsAbs)均在临床研究和/或临床应用中取得了良好的疗效,这些基于抗体和细胞的免疫治疗为难治复发性MM(refractory and relapsed multiple myeloma,RRMM)患者带来了新的希望。各类免疫治疗产品在激活免疫细胞、靶向肿瘤以及改善患者预后方面各有优势,但同时也面临安全性和耐药性的挑战。未来,随着分子生物学和抗体工程技术的不断进步,新型免疫治疗产品有望通过联合疗法等多种策略实现协同增效,从而为RRMM患者带来更长久的生存获益和生活质量的改善。本文旨在综述多发性骨髓瘤免疫治疗的研究成果与现存挑战,探讨单克隆抗体、CAR-T、抗体药物耦联物和双特异性抗体的作用机制、临床应用现状及未来发展趋势,为相关领域研究者和临床医生提供一个全面和系统的参考,推动MM精准免疫治疗的发展。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤,多发于老年人。随着我国老龄化社会的发展,MM发病率日渐增高,已经成为严重影响人民健康和社会经济负担的疾病。过去20年MM的临床诊疗和基础研究均取得了突破性的进展,但目前也走到了下一个周期的十字路口,面临众多发展方向的选择和挑战。

tRNA是转录后修饰种类最为丰富的一类RNA分子,在细胞内不仅是转运氨基酸的接头分子,还依赖种类繁多的转录后修饰,调控基因表达,进而影响诸多生物学进程。该修饰主要由tRNA甲基转移酶及去甲基化酶协同调控,前者转移甲基基团,后者则去除甲基,可逆地调控甲基化修饰,使之时刻处于动态平衡。这些酶的突变或失调与肿瘤等疾病的发生发展联系紧密,是近年来的研究热点。它们依赖细胞质tRNA甲基化修饰调控促癌基因的翻译进程,或依赖线粒体tRNA甲基化修饰调控线粒体蛋白质合成,从而影响供能代谢,为肿瘤细胞无限增殖提供能量。基于此,从“酶量”和“能量”两个层面,tRNA甲基化修饰为肿瘤细胞生长提供物质基础,与肿瘤细胞周期失调密切相关。细胞周期是细胞有序生长和分裂的过程,受一系列检查点蛋白质精密调控,确保遗传信息正确传递。细胞周期异常激活既是肿瘤的关键特征之一,也被视为克服肿瘤的重要机制。tRNA甲基化修饰酶多维度地调控细胞周期与代谢适应性。深入探究tRNA调控细胞周期的作用机制不仅有助于开发新的肿瘤靶点和药物,更可能为突破传统细胞周期靶向治疗的局限性开辟新思路。基于上述背景,本文就tRNA甲基化修饰酶调控细胞周期的分子机制展开讨论,彰显其治疗潜力。

开放探索性实验教学是生物化学实验课程近年来开展的一种教学模式,其中的ATP合酶项目利用活细胞蛋白质光交联和高通量凝胶电泳技术对ATP合酶动态结构开展分析研究,将前沿科研成果转化为实验教学内容,以关键科学问题为线索,充分调动学生学习理论知识与实验技术的主动性和创造力。开放实验模块的教学设计首先是让学生以小组合作的方式开展文献阅读和实验设计,ATP合酶项目中学生能够加深对ATP合酶结构与功能的认识,学习和实践科学研究中的创新技术。实验中学生自行完成实验材料的准备和实验条件的摸索,通过活细胞蛋白质光交联技术处理大肠杆菌样品,学习高通量凝胶电泳装置的组装、制胶和应用,逐步优化和完善实验操作及处理以获得高质量的实验结果,观察和分析ATP合酶ε亚基在不同生理条件下的动态结构变化。开放实验模块的教学过程充分体现以学生为中心的教学理念,该教学模式自开展以来获得了学生的普遍认可和支持。ATP合酶项目的教学内容实现了实验课教学与前沿科研实验的紧密结合,让学生在自主探究过程中深入体会实验技术在解决关键问题中的改造和创新。该实验内容兼具探索性和综合性,充分锻炼学生分析和解决问题的实践能力。

O-糖基化(包括黏蛋白型O-糖基化和O-GlcNAc糖基化)作为一种关键的蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM),通过在苏氨酸或丝氨酸残基上添加糖链分子,调节蛋白质功能、稳定性和亚细胞定位,参与细胞信号传导、代谢调控和应激反应等生物学过程。DNA损伤是指细胞在内源性(例如代谢产物、复制错误等)或外源性因素(例如射线、化学物质等)作用下,基因组的完整性受到破坏,进而引发癌症、衰老或遗传性疾病。机体针对DNA损伤,进化出DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)系统,通过协调复杂的蛋白质网络,用以检测DNA损伤并促进修复。研究表明,O-糖基化修饰可以通过影响DNA损伤修复相关蛋白质的活性、定位和相互作用调控DDR。然而,O-糖基化修饰参与DDR的详细机制有待阐明,为此,本文总结了黏蛋白型O-糖基化、O-GlcNAc糖基化的生物合成过程和DDR级联反应步骤,针对目前肿瘤细胞中O-糖基化与DNA损伤应答的研究现况予以回顾,并基于此提出机制研究新的展望,以期为开发新的肿瘤靶点和肿瘤治疗提供依据。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)信号通路作为先天免疫的重要组成部分,在抗肿瘤免疫中发挥着关键作用。cGAS通过识别细胞自身异常或外源的DNA,催化合成第二信使cGAMP,激活STING蛋白,进而通过TBK1-IRF3/NF-κB信号轴诱导I型干扰素等细胞因子分泌。这些效应可激活树突状细胞、增强自然杀伤细胞功能和T细胞应答,进而强化机体的免疫监视功能,从而抑制肿瘤进展。然而,肿瘤细胞可通过多种机制逃逸该通路的免疫监控,包括下调cGAS/STING表达,加速STING蛋白降解或抑制cGAMP合成及信号传递等,导致免疫抑制性微环境形成,促进肿瘤免疫逃逸。目前,靶向激活cGAS-STING通路的策略主要包括STING激动剂开发、递送系统优化及联合治疗,例如与PD-1/PD-L1抑制剂、与放疗或化疗等联用,以协同增强抗肿瘤免疫应答。尽管前景广阔,但该领域仍面临挑战,例如STING激动剂的全身毒性、肿瘤微环境异质性及耐药机制等。本文系统综述了cGAS-STING信号通路活化的分子机制和在肿瘤免疫中的作用、STING激动剂和递送系统的进展及存在问题,及其与免疫检查点抑制剂、放疗和化疗等联合应用潜力,提出cGAS-STING通路作为治疗靶点面临的挑战及未来可能优化方向,为开发更有效的肿瘤免疫治疗策略提供理论依据和思路。

本文基于嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7的受体(purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 7,P2X7R)/ NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3)信号通路探讨牛膝提取物 (achyranthes bidentata extract, ABE)对大鼠膝骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA)的效果及机制。在动物实验中,采用“内侧副韧带横断(medial collateral ligament transection,MCLT)+部分半月板切除术(partial meniscectomy,PM)”建立大鼠KOA模型。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,H&E)染色和番红固绿染色评估膝关节软骨损伤情况,TUNEL染色评估软骨细胞凋亡情况。微型计算机断层扫描技术(micro-computed tomography,Micro-CT)评估骨损伤和KOA严重程度。在体外实验中,采用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)处理大鼠膝关节原代软骨细胞,四唑盐比色(methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide, MTT)法和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)试剂盒检测细胞活力和细胞毒性情况。酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)和免疫印迹法(Western blot,WB)检测各组炎性细胞因子和基质蛋白质水平。流式细胞术检测天冬氨酸特异性的胱天蛋白酶 1(cysteine-requiring aspartate protease 1,Caspase-1)活性。免疫荧光法检测软骨细胞内NLRP3水平。体外研究结果表明,通过ELISA检测,ABE显著降低了大鼠原代软骨细胞中LDH的释放量(P<0.01),同时炎症因子白介素-18(interleukin-18,IL-18)(P<0.01)和白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)(P<0.01)水平也明显受到抑制;此外,Western印迹分析进一步揭示,ABE处理有效抑制了软骨降解酶基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase 1,MMP-1)(P<0.01)和基质金属蛋白酶13(matrix metalloproteinase 13,MMP-13)(P<0.001)的蛋白质表达,同时显著提升关键基质蛋白Ⅱ型胶原(collagen type Ⅱ,Collagen Ⅱ)(P<0.001)的水平,共同证实ABE通过调控炎症与基质代谢通路抑制软骨细胞焦亡和损伤的机制;体内实验进一步证实,ABE有效改善KOA大鼠软骨组织损伤(例如H&E染色显示结构破坏减轻,番红固绿染色表明基质流失减少),抑制骨赘形成及软骨细胞焦亡;分子机制上通过下调P2X7R(P<0.001)、NLRP3(P<0.001)等通路蛋白质表达延缓KOA进展。ABE通过抑制P2X7R/NLRP3信号通路抑制软骨细胞焦亡,改善软骨组织损伤,从而延缓大鼠KOA的病理进展,表明ABE可能是一种有前景的KOA治疗药物。

孤儿G蛋白偶联受体35(G protein-coupled receptor 35,GPR35)是一种参与调节脂质代谢的G蛋白偶联受体,在不同脂肪细胞类型中表现出特异性的代谢调控作用。大量研究表明,GPR35在白色脂肪细胞中调控脂肪分解和脂肪生成,与胰岛素敏感性和炎症反应密切相关;在棕色脂肪细胞中通过激活解偶联蛋白 1(uncoupling protein 1, UCP1)和G蛋白信号调节因子14(regulator of G protein signaling 14, RGS14)调控细胞形成和能量消耗过程;在米色脂肪细胞中可促进其“褐变”,调节线粒体功能,调控能量代谢能力。在脂肪组织中,GPR35可以调节免疫细胞、神经系统和血管系统的功能,通过减轻炎症反应、调节血液流动等方式介导细胞间相互作用,从而影响脂肪细胞代谢。在肥胖、2型糖尿病和MASLD等代谢疾病研究中发现,GPR35与脂肪分解、能量消耗、胰岛素敏感性和炎症反应有关。然而其功能与具体作用机制仍未完全清楚以及靶向药物的选择性需优化,临床应用仍面临诸多挑战。未来,可以利用分子对接技术、深度学习模型和基因编辑技术等近一步验证GPR35的功能、验证相关药物特异性,开发出治疗代谢疾病的新型方式。

生物毒素广泛存在于动物、植物和微生物中,是生物在长期进化过程中形成的捕食、防御和竞争的“化学武器”,主要包括蛋白质、多肽及小分子化合物等。相比一般化学毒物,生物毒素具有高活性、强靶向性和分子多样性,既可能对人类健康构成威胁,也在疾病机理研究与药物开发中展现出独特价值。代表性药物如卡托普利、肉毒毒素、齐考诺肽及GLP-1受体激动剂,奠定了毒素应用的里程碑。目前已有百余种毒素类候选药物进入临床试验,覆盖多类重大疾病。但该领域仍面临资源挖掘效率低、结构与机制解析不足、高毒性及合成改造受限等挑战。未来,随着多组学、人工智能与合成生物学的发展,将实现生物毒素的高效发现、低毒化改造与精准应用,推动从基础研究向临床转化。

乳腺癌(breast cancer,BRCA)的高转移与复发率使其成为全球癌症相关死亡的主要原因之一,探索其分子机制就显得尤为重要。课题组前期研究已证明,miR-326调控EPHB3抑制BRCA细胞的进展。本研究进一步探讨LncRNA通过竞争性内源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)机制与EPHB3竞争性结合miR-326影响BRCA进展的分子机制。通过生物信息学分析筛选出与miR-326具有潜在结合位点的LncRNA SNHG12,结果显示,SNHG12在BRCA组织中显著高表达,且与miR-326之间存在表达水平的负相关趋势,与EPHB3之间存在正相关趋势,提示其可能参与ceRNA调控网络。核质分离实验表明,SNHG12主要定位于胞质,双荧光素酶报告实验验证了其可直接结合miR-326。功能实验表明,敲低SNHG12可显著抑制BRCA细胞的增殖、侵袭与迁移;而抑制miR-326则会逆转此效应。此外,生物素标记的miRNA下拉检测结果显示,SNHG12和EPHB3在miR-326的下拉产物中显著富集,提示二者可与miR-326直接结合。Western印迹和挽救实验表明,SNHG12通过吸附miR-326解除其对EPHB3的抑制作用,进而上调EPHB3表达,促进BRCA细胞的增殖、侵袭与迁移能力。综上,本研究首次阐明LncRNA SNHG12通过ceRNA机制调控miR-326/EPHB3轴在BRCA中发挥促癌作用。提示SNHG12/miR-326/EPHB3通路可能成为BRCA分子诊断与靶向治疗的潜在新靶点。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种源自骨髓浆细胞的血液系统恶性肿瘤。近年来,随着新药以及造血干细胞移植技术的广泛应用,MM 患者的预后得到了显著改善,但MM目前仍难以治愈且易复发耐药。对于复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM),亟需发掘新的治疗方法。双特异性抗体(bispecific antibodies,BsAbs)是一种新兴免疫疗法,通过同时与肿瘤细胞靶抗原和内源性效应细胞结合,形成免疫突触,促进效应细胞活化并最终诱导肿瘤细胞裂解。多项临床研究显示,BsAbs单药治疗或与其他方案联合治疗在RRMM患者中具有较为显著的疗效。本文总结了BsAbs的作用机制、疗效和安全性,并对免疫疗法的最佳排序进行探讨,以期为治疗MM提供新思路。

雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路中的异常信号转导对前列腺癌的发生和进展至关重要,因此,通过雄激素剥夺疗法(androgen deprive therapy, ADT)控制雄激素抑制AR活性,是前期控制前列腺癌发展的重要手段,然而大多数患者在6~20个月内复发并发展为去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer, CRPC)。手术和放疗仍是CRPC的治疗方法,但有泌尿系统症状和性功能障碍等不良反应。第一代和第二代新型AR抑制剂可治疗CRPC,然而,对这些化学制剂的耐药性是不可避免的,因此,许多患者可能会经历复发。对AR抑制剂的耐药性主要包括AR突变、剪接变异体的形成和扩增,这表明在CRPC中其发挥重要作用。同时,细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDKs)的异常激活及表观遗传改变(例如组蛋白修饰和DNA甲基化)也被报道与前列腺癌进展相关。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras, PROTACs)凭借其独特的作用机制、靶向不可成药蛋白质的能力和特异性结合靶标的特征,在CRPC治疗中具有独特的优势。本文总结了针对AR不同结构域、CDKs及表观遗传标记等靶点治疗CRPC的PROTAC技术发展情况,并讨论了PROTAC在治疗领域的未来前景与挑战。

探讨数智化技术赋能课程思政建设的新路径,以提升高校生物学专业课程教学质量,推动立德树人根本任务全面落实与“三全育人”水平持续提高。以生物学专业课程《免疫学》为实践载体,借助数智化手段进一步突出教学特色、优化课程内容、创新教学模式、开展多维评价和强化教学改进,构建“思政引领+数智赋能”双驱动框架。数智赋能《免疫学》课程思政建设取得一定成效,学生专业能力与思政素养显著提升,成绩优秀的学生占比逐年升高(2024年成绩良好及以上的学生占比达81.93%),在各类社会实践活动中的表现突出;课程辐射示范作用良好,教学成果获教育部和省级教改项目支持,并在校内推广。本研究为高等教育课程思政的数智化转型提供了实践范例,对生物学专业其他课程思政教学具有参考和借鉴作用。

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球日益严重的慢性肝病,其发病机制复杂,诊断和治疗面临诸多挑战。近年来,全基因组研究揭示了表观遗传修饰在NAFLD发生中的重要作用,尤其是印记基因的参与。NAFLD的亲本来源效应表明,印记基因在其发病过程中发挥关键作用。Dlk1-Dio3基因簇作为最大的印记基因簇之一,因其在胚胎发育和代谢调控中的核心作用,成为研究的重点。本综述探讨了Dlk1-Dio3基因簇的结构与功能,及其在NAFLD发病中的潜在作用。该基因簇通过复杂的调控网络影响肝的脂代谢、糖代谢、炎症反应和氧化应激等生物过程,在NAFLD的“二次打击”中发挥关键作用。具体而言,DLK1作为负调控因子,抑制脂肪细胞分化,从而减少肝的脂质积累;而DIO3则通过调节甲状腺激素转化促进脂肪细胞分化,增加肝的脂质积聚。此外,Dlk1-Dio3基因簇通过调控多个microRNA(例如miR-370、miR-122等)调控脂肪代谢。miR-370通过抑制CPT1α加剧脂肪积聚;miR-122上调SREBP-1c,促进脂肪酸合成;miR-379/410簇则通过降低脂质清除能力,增加脂肪积累。长非编码RNA MEG3也在NAFLD中发挥重要作用。MEG3通过上调SIRT6促进脂肪酸氧化,减少脂滴堆积;并通过结合miR-21抑制Wnt/mTOR信号通路,减轻脂质合成。在胰岛素抵抗方面,DLK1通过激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制糖异生并促进脂肪酸氧化,从而减轻肝的脂肪负担。DIO3则通过调节甲状腺激素影响胰岛素敏感性,促进NAFLD的发展。同时,Dlk1-Dio3基因簇在调控氧化应激和炎症反应中也具有重要作用,DLK1通过抑制炎症因子表达和激活抗氧化信号,减轻肝的氧化应激损伤。综上所述,Dlk1-Dio3基因簇在NAFLD的发生与发展中扮演着多维度的角色,提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是儿童和青少年最常见的软组织恶性肿瘤之一,其核心病理特征是骨骼肌分化程序的阻断。本文系统梳理相关基础研究,并以“分化调控-细胞周期-信号通路”为主线总结该领域关键进展。早期分化阶段,MyoD与E蛋白形成的异二聚体联同肌特异性miR-206及部分lncRNA共同启动肌谱系基因;晚期分化阶段,肌细胞生成蛋白(myogenin)主导细胞融合与肌管成熟,其活性与稳定性受miR-1-TRPS1轴、Arp5以及IL-4/STAT6等上游因子调控。细胞周期方面,p21/p27与Rb-E2F轴通过诱导G₁期停滞为分化铺垫;一旦该轴失衡,肿瘤细胞即维持高增殖并持续阻断分化。信号通路方面,PI3K/AKT/mTOR与MAPK/ERK的异常激活叠加Notch、Hedgehog等抑制分化信号,相互串扰并形成自我维持的“增殖—去分化”环路。基于上述机制,抑制异常通路、校正表观遗传与非编码RNA失衡、重建MyoD/Myogenin功能以及利用CRISPR实施精准干预,均显示出诱导分化、抑制肿瘤进展的潜力。目前的难点是通路因果与亚型特异机制不清、预测性标志物不足,以及联合方案的治疗窗与耐药风险未厘定。后续应以单细胞/空间组学为支点,整合表观与转录后层面信息,构建可干预的分化网络,并在标志物引导下开展跨通路联合策略的分层验证,推动RMS分化治疗走向精准与转化。