铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。与细胞凋亡、自噬性程序性细胞死亡和细胞焦亡等细胞死亡方式不同,铁死亡的主要特征是线粒体形态的改变,包括线粒体膜变得致密并伴随体积变小,以及外膜破裂和线粒体嵴的减少或消失。线粒体作为细胞代谢的核心,是铁代谢、脂质代谢和能量代谢中的重要细胞器。但是,线粒体如何参与铁死亡并在其进程中发挥怎样的作用仍存在争议。本文综述了现有对铁死亡发生和防御机制的认识,并且对线粒体在铁死亡进程中的促进和抑制作用进行了描述和分析,包括线粒体三羧酸循环和糖酵解、线粒体活性氧、线粒体脂质代谢对铁死亡的积极驱动过程,以及通过线粒体铁蛋白、线粒体二氢乳酸脱氢酶等分子对线粒体脂质过氧化物解毒并抑制铁死亡的作用机制。最后补充说明了其他涉及铁死亡的线粒体分子调控机制。本文通过综述线粒体在铁死亡进程中的最新研究进展,旨在对深入了解铁死亡中线粒体的功能及其对铁死亡发生发展的作用机制,为细胞生物学基础研究及临床相关疾病的研究提供理论依据和参考。

气体信号递质(gasotransmitters)又称气体信号分子,是一类细胞内源性小分子气体,参与细胞内诸多信号转导途径,在动植物代谢及其调控中发挥着不可替代的重要作用。经过二十多年的发展,科学家们已经逐步认识到除了一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H₂S)三种经典气体信号递质外,氢气(H₂)和甲烷(CH₄)等多种气体均可能是潜在的气体信号递质。
总体看,越来越多的研究成果展示出气体信号递质在医学和农业等领域所具有的理论意义和巨大应用潜力。气体递质的相关研究加深了我们对医学领域细胞信号转导过程的理解,同时也引起了植物领域研究者的广泛兴趣。本专栏以气体信号递质为主题,除了特邀长期从事相关研究领域的专家总结研究进展外,还收集了5篇气体信号递质方面的研究论文,以期为相关领域的研究者提供参考。
南京农业大学生命科学学院谢彦杰教授等在“硫化氢调节植物氧化应激响应的作用机制”一文中总结了植物中H₂S产生途径,以及H₂S、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)在调节植物氧化应激响应中的研究进展;山西大学生命科学学院的裴雁曦教授等在“硫化氢信号对大白菜FLCs时空表达模式的调控作用”研究论文中发现H₂S可能是通过调节大白菜中4个BrFLCs同源基因的表达影响植物开花;针对H₂S在植物能量代谢中扮演的角色,山西大学生命科学学院金竹萍教授等在“H₂S信号参与SDH调控能量和活性氧代谢过程的作用机制”研究论文中,初步揭示了H₂S信号与电子传递链之间的关系,并探索H₂S在能量代谢和ROS平衡过程中的相关调节机制;针对H₂S是否通过氧化应激调节动物衰老过程这一问题,厦门大学医学院李鸿珠教授在“硫化氢抗衰老作用的分子机制”一文中,从抑制氧化应激、抗炎、保护线粒体功能、维持蛋白质稳态和上调自噬方面总结了H₂S抗衰老的分子机制,讨论了目前研究存在的问题和未来研究方向,尝试为抗衰老和治疗衰老相关疾病提供新的思路。
与H₂S相类似,NO在农产品保鲜中也具有抗衰老作用。甘肃农业大学廖伟彪教授等在“一氧化氮在延缓农产品采后衰老中的作用机制”中针对NO延缓农产品采后衰老的作用机制,系统地总结了NO与褪黑素、乙烯(ETH)、H₂、H₂S、过氧化氢和钙离子等信号分子的互作,从而为利用NO以及衍生物延缓农产品衰老、提高储藏品质的理论研究,以及农产品采后保鲜剂的研发提供参考;华中农业大学植物科学技术学院吴洪洪教授团队在“CeO₂纳米颗粒调控活性氧稳态和一氧化氮水平提高水稻耐旱能力”研究论文中,从ROS和NO信号分子的角度,初步探索了氧化铈纳米颗粒提高水稻抗旱性的机制,从而丰富了纳米农业可持续发展的理论。
作物对重金属耐受和富集问题一直是现代农业生产实践中的重要命题。西北农林科技大学生命科学学院李积胜教授团队在“乙烯促进木质素合成减少镉吸收和积累提高番茄耐镉性”的论文中发现Cd²⁺胁迫提高了番茄幼苗ETH合成关键蛋白甲硫氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase,MAT)活性,并提出MAT介导的ETH合成可能是番茄提高耐镉性的分子机制,从而为ETH在果蔬作物安全生产实践提供了初步的理论依据。
H₂是近来发现的一种潜在的气体信号递质。针对上述热点问题,河南师范大学生命科学学院段红英教授等在“氢气处理促进地黄生长发育及主要药用成分积累”一文中的研究结果表明纳米富氢水处理不仅可以促进地黄生长发育,还可以通过调控环烯醚萜苷合成通路关键酶基因,提高地黄药用成分积累,为H₂在中药材生产中的应用提供了新思路。
云南师范大学生命科学学院李忠光教授撰写的“气体递质:古老气体在植物响应温度胁迫中的新角色”一文,系统地总结了包括H₂S、NO、CO、ETH、H₂、CH₄等9种具备气体信号递质基本特征的分子在植物代谢和胁迫应答中的作用和最新研究进展,详细介绍了信号分子的特性、合成代谢、分解代谢及其相互作用,并从抗氧化系统、渗透调节系统、离子平衡系统、水平衡系统、热激蛋白、翻译后修饰和生物膜修复与重建的角度,综述了气体信号递质生物学作用的生物化学和分子生物学基础。
与已知的气体信号递质不同,氩气作为一种具有潜在生物学功能的气体,逐渐引起了科学家的注意。南京农业大学生命科学学院沈文飚教授团队在“方兴未艾的氩气生物学”一文中总结了氩气生物学效应及其潜在的分子机制,包括氩气的不同施用方式以及在动物神经保护、心血管疾病、炎症性疾病和器官移植等临床模型中的正面作用,并总结了其在农产品采后保鲜和植物耐逆性方面的研究进展,提出酶蛋白的磷酸化与脱磷酸化修饰可能是其生物学效应的重要分子机制。
总体看,气体信号递质调控的生理和病理代谢是一个极其复杂的调控过程,其相关研究已经逐步从动物扩大到植物,体现其生物学作用的广泛性。希望通过本专栏的文章,让读者进一步认识气体信号递质的功能及其在农业实践和临床诊疗中的潜在应用,吸引更多的研究者投入到相关领域的研究中,以期全面、深入地解析气体信号递质的生物学功能和作用机理。

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins,Siglecs)是一类在免疫系统的大多数白细胞中表达的免疫球蛋白超家族成员,是一类能识别含唾液酸配体的跨膜蛋白质,是I型凝集素最主要的亚群。所有Siglecs都至少含有3个结构域,包括V-set Ig结构域、C2-set Ig结构域和跨膜结构域。一些Siglecs含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs,ITIMs)用于传递抑制信号,发挥抑制作用。还有一些Siglecs不含胞内结构域,它们可以通过跨膜结构域中的碱性氨基酸来传递激活信号,发挥激活作用。Siglecs不仅参与免疫细胞活化、增殖以及凋亡的调控,还能通过识别含唾液酸的聚糖配体,帮助免疫系统区分自身和非自身。近年研究表明,在人类疾病,例如癌症、哮喘、过敏、阿尔茨海默症和自身免疫性疾病中,Siglecs作为免疫检查点发挥重要的免疫调控作用,受到了广泛的关注。增强或阻断唾液酸与Siglec相互作用是治疗癌症、感染及其他疾病的有效策略。本篇综述介绍了Siglecs的分类,Siglecs在不同免疫细胞上的表达以及在免疫细胞信号调节中的作用,重点强调了Siglecs在疾病中发挥的作用以及靶向Siglec治疗人类疾病的方法。

含有锌指和SCAN结构域的蛋白质4 (zinc finger and SCAN domain containing 4, ZSCAN4)在2细胞期胚胎以及胚胎干细胞中作为DNA结合蛋白质特异性表达。ZSCAN4能够调控早期胚胎发育过程,在合子基因组激活(zygotic genome activation, ZGA)期间通过促进DNA损伤修复和纠正染色体异常,以维持植入前胚胎的基因组和染色体完整性。在小鼠胚胎干细胞(mouse embryonic stem cells, mESCs)向2细胞样细胞转换期间,ZSCAN4与ATP 依赖性染色质重塑因子相互作用,调节鼠内源性逆转录病毒 L(murine endogenous retrovirus L, MERVL)增强子的活性,激活周边的2细胞期基因的表达,促进胚胎干细胞向2细胞样细胞的转变。ZSCAN4还能通过降低DNA甲基化水平同时介导异染色质沉默,并促使端粒重组和端粒延伸,保持基因组稳定性,进一步维持多能干细胞的无限自我更新能力和多能性,促进mESCs向胚胎2细胞样细胞转变。此外,ZSCAN4还能在重编程中重新激活早期胚胎基因,显著提高诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)的产生效率,降低 iPSCs形成过程中的DNA损伤,并通过延长端粒保持基因组稳定性,从而促进无遗传缺陷和高质量iPSCs的生成。该文围绕ZSCAN4调控早期胚胎发育过程、介导多能干细胞的端粒延长以及在体细胞重编程中的作用等生物学功能展开论述,以期为早期胚胎发育、多能干细胞的维持以及重编程技术的优化提供参考。

肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,局部细胞在基因水平上对其生长的调控失去控制,导致细胞异常增生而形成的新生物。根据肿瘤生物学特性及其对机体危害程度的不同,可将其分为良性和恶性肿瘤两大类。在中国,恶性肿瘤是导致患者死亡的主要原因之一,其发病率和死亡率不断攀升,成为非常严重的公共健康问题。肿瘤疫苗是一种利用肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原激活机体特异性免疫应答,以杀伤肿瘤细胞的免疫干预策略,是肿瘤免疫治疗研究的热点之一。在过去的几十年里,随着基因技术的不断发展,肿瘤疫苗的研发取得了极大的进步。肿瘤疫苗在实体瘤的临床前研究及其相关试验中均显示出巨大的潜力,有望进一步提高患者的总生存期。根据作用目的,肿瘤疫苗可分为预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗;根据作用机制,肿瘤疫苗又可分为细胞疫苗、蛋白质/合成肽疫苗、核酸疫苗等。目前,免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗和基于纳米材料的免疫疗法均在肿瘤治疗中显示出较好的疗效,肿瘤疫苗同其它免疫疗法的联合应用有可能成为肿瘤治疗领域的未来方向。然而,肿瘤疫苗的发展历经重重困难,但也积累了宝贵的临床研发经验。本文主要就不同类型治疗性肿瘤疫苗的起源、类型、作用机制及其优势与局限性展开论述,以期为今后肿瘤疫苗的研究工作提供帮助。

高等教育“四新”建设(新工科、新医科、新农科、新文科)背景下,生物化学课程思政建设质量直接关乎育人成效。本校经过6年生物化学课程思政教学实践,以学科重要名词三羧酸循环中的“TCA”(三羧酸)类比育人的“一心三力”(T-思考力与合作力、C-鉴别力、A-敬畏心),由此提出生物化学大学科通用的“TCA”特色思政理念,分别引导学生建立正确的认知观、科学观和生命观。同时构建了实现该理念、具有可操作性的实践创新体系,包括“一课三融”教的理念、“成长三思”学的理念、“创学三境”深度学习环境序贯创设,能够满足不同学校学情进而灵活设计高阶教学活动的基本需求。本校应用该模式,构建了突显军医大学特色的“TCA白兰鸽”生物化学思政体系,“白”代表医学,“兰”代表空军,“鸽”代表和平和谐。运用上述教与学的理念、学习环境序贯创设方法,个性化设计瞄准高阶育人目标的三大教学活动,包括“魔力生化圈”共学平台,注重主动建构与个性输出的思维训练;“基础-临床双师大班互动”启学课堂,侧重深度思考与讨论迭代的思辨表达;“虚拟仿真(VR)沉浸式任务”乐学应用,关注应对复杂与纠错担当的思感升华。上述“TCA白兰鸽”育人效果较满意,学生的整合思维、深度学习、反思迭代等高阶能力得到切实锻炼,但同时在实施过程中也遇到一些问题,尚待提出有效的解决思路。

以新冠病毒(SARS-CoV-2)为代表的冠状病毒(coronavirus,CoV)主要危害呼吸系统和消化道系统,严重危害人类与动物健康。冠状病毒非结构蛋白2(nonstructural protein 2, Nsp2)是病毒基因Orf1ab编码的多聚蛋白质在病毒木瓜样蛋白酶作用下,经切割后形成的成熟加工产物。Nsp2的研究较少,其在病毒复制相关的生命周期、与宿主相互作用等过程中发挥的主要作用至今未得到阐明。尽管Nsp2在不同CoVs中变异程度较大,但其演化分型与不同冠状病毒亚属的分型一致。最近对SARS-CoV-2 Nsp2的高级结构进行了解析和分析,同时也发现了SARS-CoV-2 Nsp2上存在一些与新冠突变株相关的显著突变,但是对Nsp2结构与突变及其生物学功能的联系仍不清楚。虽然Nsp2对于冠状病毒复制是非必须的,但是对于野生毒株达到最大病毒复制量至关重要。Nsp2被招募到被感染细胞的双层膜囊泡结构,与多种病毒蛋白质相互作用,协同参与病毒复制与转录。Nsp2还通过与多种宿主蛋白质相互作用,不仅参与线粒体、溶酶体、内质网等细胞器的生理过程,调节宿主细胞的能量代谢与物质转运,还通过影响干扰素的产生调节宿主先天免疫应答。本文对冠状病毒,特别是新冠病毒的Nsp2的产生、遗传演化、结构、主要变异位点进行了归纳,同时对其参与病毒复制、与病毒蛋白质及宿主蛋白质互作等最新研究进行概述总结,以期为冠状病毒的病原生物学、致病机制研究与防控提供参考。

葡萄糖转运蛋白家族(glucose transporters,GLUTs)属于主要协助转运蛋白超家族(major facilitator superfamily, MFS),由溶质运载蛋白家族(solute carrier family 2,SLC2)基因编码,主要协助葡萄糖进行跨细胞膜转运。GLUT1是发现最早的GLUTs家族成员,主要存在于血脑屏障及红细胞膜上,对于维持血糖浓度稳定和大脑供能发挥重要作用。GLUT1的跨膜转运能力一方面与膜上SLC2 A1基因表达量有关,另一方面与GLUT1的转运动力学调控有关。SLC2 A1基因表达调控主要涉及转录、转录后、翻译和翻译后水平调控。转运动力学调控主要包括一系列GLUT1抑制剂,例如膜内糖结合位点抑制剂、膜外糖结合位点抑制剂、腺苷结合效应类抑制剂以及高选择性抑制剂BAY-876。SLC2 A1基因缺失和突变会导致胚胎致死和GLUT1缺乏症;而SLC2 A1表达异常增高则与多种糖尿病合并症(例如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病)、神经认知性障碍及肿瘤等发生相关。本文围绕GLUT1结构功能、表达和活性调控及其与疾病的关系进行综述,以期为GLUT1相关的临床研究和药物研发提供参考。

细菌群体感应(quorum sensing, QS)是一种细菌种群之间和与环境之间的相互作用机制,不仅可以评估其自身物种的种群密度,还可以评估给定环境中其他细菌物种的种群密度,是维持细菌感知并响应环境变化的重要协调途径。编码鞭毛表达和组装以及运动性的基因是潜在的毒力相关因子,受细菌种群密度调节,利用群体感应激活。QseB/QseC双组分系统是参与鞭毛和运动基因调节的群体感应调节级联反应的一个重要组成部分。本文综述了细菌群体感应系统的种类及其作用,将近年来有关QseB/QseC双组分系统介导的群体感应系统结构功能、QseB/QseC信号转导调控机制以及QseB/QseC双组分系统在调控细菌致病性、生物膜形成、鞭毛运动性等方面所发挥的作用进行整理、归纳和总结,并对目前研究不足的地方作出了展望,希望能找出下一个研究的方向。对QseB/QseC信号系统介导的群体感应机制的深入研究,不仅为解决细菌耐药及致病机制等问题提供新思路,还可能为开发疫苗和药物提供新靶点。

氢气(hydrogen gas,H₂)在提高农作物品质和产量方面发挥多样且积极的作用。由于栽培方式和化肥农药使用的不当,严重影响了地黄产量和品质。本研究以“金九”地黄为材料,探究氢纳米气泡水(hydrogen nanobubble water,HNW)对不同时期地黄生长发育及重要药用成分积累的影响。与对照组相比,HNW处理7 d后块根不定根数量和发芽率分别提升约217.59%和87.65%。与对照组相比,HNW处理60、75和90 d后,植株叶片冠幅分别增加约42.73%、53.02%和29.42%,最大叶面积分别提高约15.51%、19.74%和11.44%。HNW处理75和90 d后膨大根数较对照组分别增加约105.65%和66.82%。定量PCR分析环烯醚萜苷合成通路关键酶(1-deoxyxylulose-5-phosphate synthetase,DXS;geraniol 10-hydroxylase,G10H;1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductase,DXR;8-hydroxygeraniol dehydrogenase,10HGO)基因表达发现,HNW处理75 d后RgDXS2、RgG10H1和RgDXR1表达量分别约是对照组的2.61、1.27和3.32倍,HNW处理90 d后RgDXS2、RgG10H1和Rg10HGO1表达量分别约是对照组的4.11、1.24和1.77倍。高效液相色谱分析表明,HNW处理75和90 d后梓醇含量较对照组分别增加约103.96%和24. 94%,HNW处理75 d后地黄苷D含量提高约33.14%。此外,HNW处理120 d后膨大根数较对照组显著增加,同时RgDXR1、RgG10H1和Rg10HGO1表达量分别约是对照组的2.00、1.32和1.36倍。综上所述,HNW处理不仅可以促进地黄生长发育,还可以通过调控环烯醚萜苷合成通路关键酶基因,从而提高其重要药用成分积累。

氧化应激是一种氧化还原失衡的状态,易引起生物体组织细胞发生氧化损伤。通过激活抗氧化系统调节氧化还原平衡是生物体内普遍存在的氧化应激响应机制。硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)是生物体内重要的信号分子,它能通过多种途径调节机体生理反应和胁迫响应。本文综述了植物中H₂S的产生途径,H₂S常见供体的特性,H₂S、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)在调节植物氧化应激响应中的研究进展;重点讨论了H₂S调节植物氧化应激响应的方式,及其与ROS和RNS在植物氧化还原平衡调节中的相互作用调控,为理解植物氧化应激响应过程中信号分子的作用机制提供参考。

N6-腺苷甲基化(N6-adenosine methylation)是腺苷N6位点的甲基化形式,常出现在真核生物的mRNA中,是最常见的RNA内部修饰的方式之一。研究表明,m6A通过调节基因的表达来影响细胞的生物过程;同时m6A的调控因子也在各种癌症的发生、发展中发挥着关键作用。前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤,超过60岁的男性的患病风险逐年攀升,并且随着人口老龄化的问题,可以预计PCa的患病数目会继续升高。近年来,关于m6A在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到广泛关注,但是m6A甲基化修饰在PCa中的研究仍然有限,因此,进一步探讨二者之间的关系显得尤为重要。本文综述了近年来关于m6A甲基化修饰在PCa中的作用、机制及应用的研究进展,尤其详细综述了METTL3,FTO,YTHDF2三种经典的m6A相关调控蛋白质在PCa中的作用机制;并阐述了m6A在晚期PCa(例如:去势抵抗性前列腺癌,骨转移性前列腺癌)中的潜在应用。从甲基化修饰角度为PCa的早期诊断、治疗和预后挖掘一套有效治疗策略,为实现个体化治疗提供更多理论参考。

本文是滨州学院《生物技术制药》课程组,基于“立德树人、培根铸魂”的育人导向,通过重新定位课程目标,结合科技发展前沿、社会热点、民族精神、创新精神、奉献精神等要素对课程中的思政元素进行深入挖掘,并与课程中的生物化学和分子生物学知识内容例如基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程及蛋白质工程等专业内容有机融合,建立线上线下思政资源库,并通过“雨课堂”等教辅工具,采用讲授法、案例法、小组汇报、混合式教学等模式开展课程教学,将课程思政纳入课程考核体系,对《生物技术制药》本科课程思政教学进行了改革与实践,并以“基因工程与制药产业概述”为例对课程思政的教学实施过程进行阐述,并对近年来的课程改革效果进行总结归纳,旨在为培养具有爱国主义情怀和社会责任感的高素质生物医药人才建立一套系统全面,可推广复制和持续改进的课程思政改革与实践方案,为同类相关课程的教学改革提供借鉴。

支链氨基酸转移酶1(branched-chain amino acid transaminase 1,BCAT1)催化支链氨基酸(branched-chain amino acids,BCAA)和支链酮酸(branched-chain keto acids,BCKA)之间的转换反应,在维持二者稳态中发挥重要作用。近年来人们发现,BCAT1在多种恶性肿瘤中高表达,且与癌症的分期和预后关系密切,进一步研究证实,BCAT1能促进癌细胞的增殖、侵袭和转移,并揭示BCAT1在癌症发生发展中的部分作用机制:(1)不同肿瘤中BCAT1催化转氨基反应的方向不同,BCAT1既可催化BCAA分解为BCKA,也可催化BCKA合成BCAA,这两个方向都可能促进癌症的发生和发展;(2)BCAT1既能直接影响肿瘤细胞代谢来发挥相关作用,也能通过影响肿瘤微环境而产生促癌效应。总体而言,BCAT1通过催化BCAA的分解与合成反应,影响物质代谢、能量合成、信号通路、肿瘤免疫、表观遗传学和细胞周期等方面,进而促进癌症的发生与进展。本文就国内外BCAT1和BCAA的研究进展,聚焦BCAT1在肿瘤发生发展中的作用机制做一综述,为进一步探讨BCAT1在恶性肿瘤研究中的应用前景提供理论依据。

分化簇24 (cluster of differentiation 24, CD24) 是一种小分子量、高度糖基化的细胞膜上表达的蛋白质,通过糖基磷脂酰肌醇锚点与质膜相连。正常情况下,CD24主要在人体的免疫细胞上表达,但在70%以上的恶性肿瘤细胞包括肝癌、肺癌及膀胱癌等中也发现其过度表达。CD24往往通过参与介导肿瘤发生发展的相关信号转导通路调节肿瘤细胞的生长增殖、转移及侵袭,包括和配体 P-选择素结合促进肿瘤细胞转移,通过激活Wnt信号通路和MAPK信号通路促进肿瘤生长增殖等。因此,利用靶向CD24的siRNA或抗体等阻断其与相关信号通路的联系,将会成为潜在的抗肿瘤治疗方案之一。目前,包括抗体治疗、基因治疗及免疫治疗等方式在内的多项以CD24为靶点的抗肿瘤治疗药物,正处于临床前研究阶段。最新研究显示,CD24可通过与巨噬细胞上的配体-唾液酸结合Ig样凝集素10 (sialic-acid-binding Ig-like lectin 10, Siglec-10) 结合,释放抑制巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的“别吃我”信号,进而导致肿瘤细胞逃避免疫监视。利用靶向CD24的抗体或CD24受体融合蛋白封闭CD24和Siglec-10的结合,将有助于巨噬细胞等免疫效应细胞识别肿瘤细胞,因此,CD24有望成为新的抗肿瘤免疫治疗靶点。本文将主要介绍CD24分子的结构、生物学功能及其在肿瘤发生、发展与抗肿瘤免疫中的作用,并系统总结以CD24为靶点的抗肿瘤药物和治疗手段的研发现状及最新进展。

蛋白质激酶是一个庞大的蛋白质家族,参与了真核细胞的绝大部分信号转导。激酶的磷酸化功能已得到较为深入的研究,而一些激酶在进化过程中由于关键模体的关键氨基酸突变/缺失而失去了激酶活性,称之为“假激酶”。假激酶在不同物种间是保守的,这一现象说明它们虽然不具备磷酸化活性,但可能具有其他一些非磷酸化功能。最近的研究证实,假激酶具有这些非磷酸化功能,并以此参与细胞内信号转导,包括:(1)通过直接结合活性激酶调控其磷酸化活性;(2)通过竞争抑制调控活性激酶的磷酸化活性;(3)作为分子开关发挥不依赖激酶的关键非催化功能;(4)作为信号支架辅助信号转导;(5)发挥磷酸化活性之外的催化功能。这些功能已被证明参与发育、免疫和代谢等重要的生理过程。假激酶的突变或表达异常与多种疾病例如肿瘤、神经系统疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病的发生相关。本文就假激酶在细胞信号转导中的功能进行了概述,并对其未来研究方向进行了展望。

氩气(argon)是大气中含量最丰富的惰性气体。近年来,科学家发现并逐渐认可了氩气的生物学效应。作为一种具有细胞保护功能的气体分子,氩气对生理以及病理过程都有着不同程度的正面影响。相比于已知的气体信号分子,氩气具有无毒无害且含量丰富的特点,因此引起了人们的广泛关注。本文概述了氩气生物学效应及其潜在的分子机制,总结了氩气的不同施用方式以及在动物神经保护、心血管疾病、炎症性疾病和器官移植等临床模型中的正面作用,及其在农产品采后保鲜和植物抵抗非生物胁迫方面的研究进展。氩气生物学的相关机制包括氩气可以影响信号转导的受体、离子通道蛋白质和相关基因的表达,以及重建氧化还原和离子稳态等,酶蛋白的磷酸化与脱磷酸化修饰可能是其重要的分子机制。由于氩气具有安全和相对便宜的特点,因此,氩气具有潜在的医学和农业方面的应用前景。

自2015年溶瘤疱疹病毒T-VEC在美获批治疗恶性黑色素瘤后,医学界对于溶瘤病毒疗法的关注与日俱增。在对于非小细胞肺癌的治疗研究过程中,溶瘤病毒疗法同样占有一定地位。某些溶瘤病毒对非小细胞肺癌具有特异性靶向作用,在基因工程和蛋白质工程飞速发展的基础上,研究者们又设计出许多针对各种特异性位点的重组溶瘤病毒,进一步提高了溶瘤病毒的靶向性与溶瘤作用,以期能够缓解症状甚至治愈非小细胞肺癌患者。本文简介了溶瘤病毒的野生型和基因编辑型两大分类,及其如何实现特异性靶向和杀伤肿瘤细胞的溶瘤机制,重点介绍了溶瘤病毒单独应用治疗非小细胞肺癌,或联合化学疗法、免疫疗法,例如CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂等当前热点研究治疗非小细胞肺癌的研究进展,在此基础上总结分析其潜在的发展方向;同时对溶瘤病毒疗法学界关注度较高的靶向运输问题进行了归纳与讨论,指出以细胞外囊泡作为药物载体具有良好的发展潜力;最后结合现有基础与临床研究分析指出其现存的问题与未来的应用前景,以期拓展非小细胞肺癌治疗的新方法,使其不再局限于传统疗法。

β-地中海贫血(β-地贫)是一种全球性的单基因遗传病,目前针对该病的治疗方法除造血干细胞移植外都是对症治疗,无法达到根治效果。基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,达到根治疾病的目的。近年,随着基因编辑技术的发展,基因治疗越来越成熟完善,在β-地贫治疗中的应用也变得广泛。目前,基因编辑技术发展经历了4个阶段,分别为ZFN技术、TALEN技术、CRISPR/Cas9技术以及单碱基编辑技术。本综述将总结上述4种基因编辑技术在β-地贫治疗中的原理、研究、优缺点以及局限性,旨在优化β-地贫的治疗策略。

心肌梗死(myocardial infarction, MI)作为一种严重危害人类健康的急性冠脉综合征,包括钙超载等多种病理生理过程参与其中。现有的治疗方法及预防措施存在局限性,不能对再生潜力较差的心肌细胞进行有效修复。探究心肌细胞多种程序性死亡方式都是心肌梗死治疗潜在重要靶点,而铁死亡(ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式在心肌梗死中的潜在作用引起人们的极大关注。本研究旨在探讨钙及钙调蛋白(calmodulin, CaM)是否参与心肌梗死中心肌细胞铁死亡,并对其作用机制进行深入研究。我们使用CCK-8和碘化丙啶(propidium Iodide,PI)染色检测细胞活性;通过分光光度法测量心肌丙二醛(malondialdehyde, MDA) 及还原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量;通过Western 印迹检测蛋白质的表达,结果显示,大鼠心肌细胞(H9c2)在遭受缺氧(hypoxia)损伤时,细胞的活性、GSH含量以及SLC7A11和GPX4的表达均显著降低,细胞的死亡率、MDA含量显著增加,但给予铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)和铁螯合剂Deferoxamine(DFO)处理后发现,缺氧损伤被明显抑制;同时,缺氧导致H9c2细胞内Ca²⁺浓度增加、钙调蛋白及其Ca²⁺/钙调蛋白依赖性激酶(CaMK)家族包括CaMKII和CaMKIV表达水平增加;使用CaM拮抗剂Calmidazolium chloride(CCL)或CaM-siRNA均能明显抑制缺氧诱导的心肌细胞铁死亡。此外,L型电压型依赖钙通道(L-type voltage-dependent calcium channel, LVDCC)阻滞剂维拉帕米(verapamil)的加入可以明显抑制缺氧导致的H9c2细胞中铁过载。最后,心肌梗死动物模型证明,心肌梗死损伤中CaM蛋白表达上调,CaM拮抗剂CCL在铁死亡介导的心肌梗死损伤中发挥作用。本研究揭示了Ca²⁺/CaM通过调控LVDCC可能作为抑制铁死亡的新靶点,对铁死亡及其抑制剂机制的深入探索,有望将铁死亡确定为心肌梗死损伤的新型诊断和治疗靶点。

作为新兴的气体信号分子,硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)能够调节植物生长发育,广泛参与植物抵御生物及非生物胁迫的过程。琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)结合于线粒体内膜,既是参与三羧酸循环的关键酶,也是氧化磷酸化过程的重要电子载体,在植物响应各类胁迫中发挥着重要作用。鉴于H₂S与SDH参与调控的生理过程有很大相关性,本文以模式植物拟南芥为实验材料,对H₂S与SDH之间的关系进行了探索。结果表明,在AtSDH1-1-OE中,H₂S的关键生成酶编码基因LCD和DES1大量表达,且H₂S产率和含量较WT显著升高。SDH抑制剂TTFA 处理导致活性氧(ROS)大量产生,幼苗根的伸长受到极显著抑制,根发育生长基因RHD2、TRH和SCN1表达下调;而同时进行生理浓度的NaHS(H₂S供体)熏蒸,能够清除过量ROS,幼苗生长有所恢复。但在AtSDH1-1-OE中,施加HT(H₂S清除剂)后的结果与TTFA单独处理WT类似,ROS大量产生,幼苗根长变短。H₂S特异性荧光探针和非损伤微测技术NMT检测结果也显示,TTFA和HT诱导保卫细胞中H₂O₂增加,H₂S则可以促使其排出。此外,H₂S影响ATP合成相关基因表达,促使ATP大量产生;相应地,在AtSDH1-1-OE中施加HT处理,ATP含量显著降低。综上所述,SDH诱导植物H₂S的内源产生,进而参与SDH调控植物体内能量代谢和ROS的产生过程,最终影响植株根的伸长。

基础医学是学生接触医学的起点,也是职业道德观和核心素养形成的关键时期。在传授基础知识的同时,融入能力培养和价值观引领,是实现全人教育、落实立德树人根本任务的必然要求和有效举措。基于国家级线上一流课程的优质资源,结合O-PIRTAS翻转课堂与TBL教学的优势,教学团队以“细胞信号转导的分子机制”为内容,积极探索对学生的素质培养。通过引入诺贝尔奖研究历程、我国学者重大研究成果、学科前沿进展、靶向药物作用机制、临床疾病等丰富的多元化素材和案例,引导学生在讨论与合作中收获知识、锻炼能力和提升素质。经过线上与线下、课内与课外、个体与团队、听与讲、学与练、基本理论与拓展探究多轨并行的互动环节,学生在自主学习、团队协作、交流表达方面的能力均有明显提高;对科学精神和人文精神有了更加深刻的理解;同时也形成了初步的辩证思维和创新意识,增强了医学生的使命感和民族自信,树立了为人民健康服务的职业理念。教学团队认为,优质资源与探究活动环节把控是提高O-PIRTAS翻转课堂结合TBL教学效果的重要步骤。

胰腺癌仍然是最致命的癌症之一,而且较少发现有效的治疗方案。虽然在许多肿瘤细胞,包括胰腺癌细胞中观察到泛素特异性蛋白酶14(ubiquitin specific peptidase 14,USP14)的过度表达,但它在胰腺癌中的确切作用仍未得到较好的阐明。我们研究了USP14在胰腺癌中的生物学功能及其分子机制。对癌症基因组图谱数据库(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的分析显示USP14在胰腺癌组织中高度表达,进一步探究发现,其表达水平与患者的预后呈负相关。利用shRNA-USP14慢病毒建立了稳定的USP14敲低胰腺癌细胞系,通过CCK8、克隆形成实验、划痕和Transwell试验发现,USP14敲低抑制了胰腺癌细胞的增殖和迁移能力。在胰腺癌细胞SW1990和MIAPaCa2中蛋白质印迹结果表明,下调USP14的表达导致细胞周期蛋白D3(cyclin D3)水平下降,而过表达USP14会增加细胞周期蛋白D3表达水平。此外,免疫共沉淀证明,USP14与细胞周期蛋白D3相互作用,泛素化结果显示,USP14的过表达降低了细胞周期蛋白D3的泛素化水平。并且在SW1990胰腺癌细胞中,CRISPR/Cas9介导的USP14敲除导致细胞周期蛋白D3水平下降。这些发现表明,USP14通过与细胞周期蛋白D3的相互作用促进了胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,凸显了USP14作为胰腺癌的潜在治疗靶点。

白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)是一种多效性细胞因子参与机体免疫应答,并在不同器官、组织及细胞中发挥生物调节作用。IL-6具有抗炎和促炎的双重效应,在受到病原体感染发病的初期,机体内IL-6发挥抗炎作用,其水平在机体内适度升高,抵御机体炎症、维持机体内部稳态;但IL-6大量释放可造成过度炎症,引发机体的其他病理变化。而IL-6在调控骨骼肌质量方面亦有刺激骨骼肌蛋白质合成与降解的双重效应。骨骼肌作为机体重要的运动及代谢器官,也是IL-6的关键靶向之一。一方面,IL-6在应激骨骼肌的诱导和瞬时表达通过自分泌或旁分泌作用下,参与调节肌卫星细胞增殖、分化,介导骨骼肌生成与生长;另一方面,在衰老及病理条件下,机体IL-6水平显著提高,促使肌肉萎缩,因此,骨骼肌萎缩机制亦与IL-6相关。此外,骨骼肌也可作为内分泌器官,在运动应激下分泌并释放IL-6,后者作为“运动因子”实现骨骼肌与其他器官或组织间的“crosstalk”。鉴于IL-6在机体发挥的“多面手”作用,本文综述IL-6与骨骼肌质量调控机制相关研究进展,为揭示骨骼肌应激与适应分子机制提供理论参考。

衰老的特征包括蛋白质稳态失衡、氧化损伤积累、干细胞衰竭、细胞间通信改变、慢性炎症和微生态失调等,且与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病等常见的增龄性疾病相关。硫化氢(hydrogen sulfide,H₂S)是一种内源性的气体信号分子,在细菌、动物和植物中均存在其相关代谢。众所周知,生理浓度下的H₂S通过对人体蛋白质的硫巯基化修饰调控细胞信号转导,维持内稳态。近年的研究发现,生物体衰老常伴随内源性H₂S产生的减少和蛋白质硫巯基化水平的普遍下降,补充外源性H₂S可抑制其衰老。例如,阿尔兹海默病、老年性重症肌无力、骨质疏松症等衰老相关疾病中,补充H₂S可改善其症状。上述现象提示生理浓度范围的H₂S具有抗衰老作用。本文从抑制氧化应激、抗炎、保护线粒体功能、维持蛋白质稳态和上调自噬等方面总结了H₂S抗衰老的分子机制,并讨论了目前对H₂S抗衰老机制研究存在的问题和未来研究方向,为抗衰老和治疗衰老相关疾病提供新思路。

随着新冠肺炎在我国的持续流行和放射疗法普遍开展,放射性肺损伤(RILI)也逐渐成为了一个备受关注的临床问题。放射性肺损伤的发病机制十分复杂,该过程涉及到肺泡巨噬细胞极化状态的失衡以及肺泡上皮细胞凋亡水平的上调。既往的研究表明,维生素C是重要的抗氧化物质,预防性使用维生素C可有效治疗急性肺损伤。然而,预防性使用维生素C是否可有效预防或治疗放射性物质导致的肺损伤,以及其具体分子机制尚待研究。该研究旨在探讨预防性使用维生素C处理肺泡巨噬细胞系RAW 264.7,以及人肺上皮细胞BEAS-2B是否能有效控制巨噬细胞的异常极化及其肺上皮细胞的异常凋亡,并研究该过程中的分子机制。本研究发现,放射性X线照射4周、8周后,巨噬细胞M1极化状态标志物例如iNOS会发生显著的表达上调(P<0.05),预防性使用维生素C处理巨噬细胞以及肺上皮细胞,能缓解放射性外照射导致的巨噬细胞极化状态紊乱以及肺泡上皮细胞凋亡,具体表现为切割胱天蛋白酶(cleaved caspase3)水平的表达下调。此外,预防性应用维生素C处理能抑制放射性外照射激活的MAPK信号通路。进一步的研究结果表明,对MAPK通路的抑制作用是抑制巨噬细胞M1极化以及肺上皮细胞凋亡的关键。总之,我们的研究结果提示,维生素C能通过抑制巨噬细胞M1极化/促进巨噬细胞M2极化以及缓解肺泡上皮细胞凋亡而发挥急性放射性肺损伤的保护作用。该研究将更深入地认识维生素C对放射性肺损伤预防作用的过程与机制。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种进行性发展的神经系统退行性疾病,主要的临床病理特征为β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)斑块,tau过度磷酸化在细胞内形成神经元纤维缠结。目前,越来越多的证据表明,γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)受体的变化与AD有着紧密的关系,有研究表明,GABA受体中各亚基在AD患者中表达水平有所变化。因此推测,GABA各亚基的变化可能与AD发病机制有关,但目前在临床,仍无较好地通过靶向治疗GABA受体来改善AD的方法。为了进一步了解GABA受体的变化与AD的关系,本文综述了脑内GABA受体在AD患者及动物模型中的变化,发现AD患者的GABA(A)受体亚基中出现了差异性表达。总结AlzheimerDataBase数据库AD中GABA受体各个亚基的改变,基于数据,我们发现少数几个GABA亚基发生了显著性变化。而证据显示,GABA受体的变化改变了脑内的神经活动,另有研究发现,通过GABA受体激动剂与拮抗剂治疗小鼠可以改善小鼠的认知能力。通过总结GABA受体在AD中的差异表达,希望为治疗AD提供更为准确的靶点。

干旱是影响水稻产量和品质的常见限制因素之一。氧化铈纳米颗粒在提高作物抗逆中已有广泛报道。然而,氧化铈纳米颗粒是否能提高水稻耐旱能力以及相应的机制目前仍不清除。本研究旨在分析氧化铈纳米颗粒是否可以通过影响活性氧稳态和一氧化氮水平提高水稻抗旱。结果表明,与无纳米材料对照相比,氧化铈纳米颗粒显著增加了干旱胁迫下的水稻幼苗的鲜重(19%, P < 0.05)。同时,干旱胁迫下,氧化铈纳米颗粒处理组水稻叶片的活性氧水平显著低于无纳米材料对照组(82%, P < 0.05),而其叶片一氧化氮荧光信号则显著高于对照组(46%, P < 0.05)。此外,与无纳米材料对照相比,干旱胁迫下,氧化铈纳米颗粒处理组水稻叶片细胞表现出更好的膜完整性,其死细胞数下降70%(P < 0.05)。本研究从活性氧和一氧化氮信号分子的角度初步探索了氧化铈纳米颗粒提高水稻抗旱性的机制,不仅进一步丰富了纳米材料与逆境条件下的作物相互作用的理论基础,而且有利于纳米农业的可持续发展。

铁死亡(ferroptosis)是Dixon等人在2012年首次提出的一种新的细胞程序性死亡方式,它以细胞内铁水平过载和氧化性损伤为主要特征。衰老(aging)是由多种因素共同导致的不可避免的一种生理功能逐渐退化的过程,随着细胞衰老的进行,机体组织器官的生理功能会出现渐进性紊乱和衰退,从而增加机体患病和死亡的风险,例如,神经退行性疾病、癌症和心血管疾病等。目前,已经陆续有学者发现铁死亡与衰老之间存在千丝万缕的联系,特定类型的细胞衰老以及衰老相关疾病有时会伴随着细胞铁死亡的相关特征。但是,铁死亡与衰老之间是否存在因果关系,目前并未定论。本文综述了铁死亡与衰老的特点,并对两者之间的共有特征进行总结,例如,DNA损伤、氧化还原稳态失衡和线粒体功能障碍等。另外,本文还讨论了铁死亡与部分衰老相关疾病的联系,包括帕金森症、阿尔茨海默症,以及部分癌症。本文通过对铁死亡和衰老两个领域之间潜在的联系进行分析和总结,可以为铁死亡与衰老的基础性研究提供新的视角,进而为相关临床疾病的治疗提供有价值的线索。

冷激蛋白家族(cold shock proteins, CSPs)在结构和功能上分别是高度保守和多样化的蛋白质。由于家族中蛋白质的同源性很高,冷激蛋白家族多具有相对固定的球状结构,其多作为核酸的分子伴侣,从而对基因的转录和翻译进行调控,以应对各种不利环境条件对细胞的影响,一定程度上恢复生长繁殖等生理功能。目前,诸多研究表明,虽然不同的冷激蛋白质之间拥有高度的同源性,但也存在着差异性,在不同的环境条件下经过自然选择后,冷激蛋白质为了对抗多种应激环境进化出了多种不尽相似的功能,共同组成了冷激蛋白家族,从而表现出其功能的多样性,例如CSPC蛋白可以抑制Ⅲ型分泌系统相关蛋白质的表达,CSPD蛋白主要适用于调节营养缺乏细胞的生长发育,而CSPH蛋白和CSPF蛋白的功能还尚未明确。本文详细说明了冷激蛋白家族之间的高度同源性以及其差异性,通过系统发育树对不同冷激蛋白质之间的遗传距离进行分析,介绍了冷激蛋白家族功能的多样性,以及其在细菌转录和翻译过程中的作用机制进行了总结,对冷激蛋白家族的调控作用进行了介绍,最后对冷激蛋白家族研究现存问题,以及其功能机制的研究和在农业、食品、医疗等方面的应用进行了展望。

DNA双链断裂(double-strand break, DSB)是细胞中一种严重的DNA损伤形式,与包括癌症、重组异常、神经元发育异常在内的多种基因组不稳定性疾病密切相关。由于成本和技术门槛的限制,高通量测序技术绘制的高分辨率DSB图谱十分有限,这阻碍了我们对不同物种基因组中DSB情况的认知。据此,我们建立了以随机森林(RF)、支持向量机(SVM)和逻辑回归(LR)三种分类器为基础算法的分类预测模型,对人类上皮细胞基因组DSB位点进行预测。除了之前预测研究中常用到的表观特征和DNA形状特征外,我们发现DNA序列特征(k-mer频数、GC含量、GC-偏移和互信息)也能表征DSB位点。同时,在考虑DNA物理性质、化学位移和自相关信息后,预测结果得到有效提高。将上述所有特征合并后进行预测,得到了较好的分类预测结果,其中逻辑回归(LR)的分类预测性能是最佳(AUC=0.97),与以往的预测结果相当(AUC=0.964)。另外,通过特征递增搜索方法,得到由294个特征组成的最优特征集,对应的AUC值达到0.974。

一氧化氮(nitric oxide,NO)对于缓解采后农产品的衰老、减少农产品储藏过程中的损失发挥重要作用。众多研究表明,NO可以延缓农产品衰老,在提高保鲜品质方面具有巨大应用潜力。因此,研究NO在农产品衰老过程中所发挥的作用及其机制,能为深入研发NO作为农产品采后保鲜剂提供理论依据。本文主要讨论了NO在延缓农产品采后衰老中的作用机制。延缓农产品采后衰老过程中NO主要通过硝酸还原酶(nitrate reductase, NR)和NO合酶(NO synthase-like, NOS)两种途径产生。在实际生产中,NO主要的提供形式有硝普钠(sodium nitroprusside, SNP)、S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine, SNAP)、S-亚硝基谷胱甘肽(S-nitrosoglutathione, GSNO)和NO气体熏蒸。NO主要通过调节ROS代谢及增强抗氧化系统、减缓呼吸代谢、激活细胞壁代谢、抑制乙烯合成和促进能量代谢等途径和机制来延缓农产品衰老。最后,深入探讨了NO在农产品采后衰老过程中与其他信号分子,例如褪黑素(melatonin, MT)、乙烯(ethylene, ETH)、氢气(hydrogen gas, H₂)、硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)、过氧化氢(hydrogen peroxide, H₂O₂)和钙离子(calcium ion, Ca²⁺)相互作用进而调控衰老。本文旨在为利用NO延缓农产品衰老和提高储藏品质,以及农产品采后保鲜剂的研发等相关研究提供参考。