多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种以骨髓中浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤,其病理特征包括单克隆免疫球蛋白异常分泌、溶骨性骨病及多器官功能障碍。尽管新型治疗手段显著延长了患者生存期,但原发性耐药与复发仍是临床治愈的主要障碍。多发性骨髓瘤的发生发展受骨髓微环境(bone marrow microenvironment, BMME)的复杂调控。BMME是由多种细胞与非细胞成分构成的动态网络,不仅支持MM细胞的存活与增殖,还通过调控骨代谢平衡、介导免疫逃逸及促进药物抵抗,在疾病进程中发挥核心作用。近年来,靶向BMME的治疗策略取得重要突破,包括免疫调节剂、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法及微环境调控药物等。这些策略通过干预细胞因子信号、重塑免疫微环境或阻断肿瘤-基质相互作用,显著提高了复发/难治性MM的客观缓解率与生存预后。然而,耐药性、治疗毒性及肿瘤异质性仍是临床面临的挑战。本文综述了骨髓微环境各组成成分在多发性骨髓瘤发生、发展中的作用,分析其与MM细胞相互作用机制,探讨通过靶向BMME来改善MM治疗效果和预后的策略,为MM治疗提供新思路。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤,多发于老年人。随着我国老龄化社会的发展,MM发病率日渐增高,已经成为严重影响人民健康和社会经济负担的疾病。过去20年MM的临床诊疗和基础研究均取得了突破性的进展,但目前也走到了下一个周期的十字路口,面临众多发展方向的选择和挑战。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种以恶性浆细胞增殖为特征的血液系统肿瘤。目前,蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors,PIs)、免疫调节剂(immunomodulatory drugs,IMiDs)和自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT)是改善MM患者生存预后的主要手段,但随着治疗的深入,大多数患者仍面临难治和复发问题,治愈之路依然充满挑战。近年来,单克隆抗体(monoclonal antibodies,mAbs)、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cells,CAR-T)、抗体药物耦联物(antibody-drug conjugates,ADCs)和双特异性抗体(bispecific antibodies,BsAbs)均在临床研究和/或临床应用中取得了良好的疗效,这些基于抗体和细胞的免疫治疗为难治复发性MM(refractory and relapsed multiple myeloma,RRMM)患者带来了新的希望。各类免疫治疗产品在激活免疫细胞、靶向肿瘤以及改善患者预后方面各有优势,但同时也面临安全性和耐药性的挑战。未来,随着分子生物学和抗体工程技术的不断进步,新型免疫治疗产品有望通过联合疗法等多种策略实现协同增效,从而为RRMM患者带来更长久的生存获益和生活质量的改善。本文旨在综述多发性骨髓瘤免疫治疗的研究成果与现存挑战,探讨单克隆抗体、CAR-T、抗体药物耦联物和双特异性抗体的作用机制、临床应用现状及未来发展趋势,为相关领域研究者和临床医生提供一个全面和系统的参考,推动MM精准免疫治疗的发展。

UBE2O是一种独特的泛素结合酶,其特点是具有较大的分子量(1 292个残基)和E2/E3双重酶活性,可实现多种泛素化类型。与典型的E2酶(约150~200个残基)不同,UBE2O的多功能性使其能够调节底物降解、亚细胞定位和功能调节。新的研究强调了它在蛋白质质量控制、红细胞分化、代谢调节和维持昼夜节律中的关键作用。UBE2O的失调涉及多种疾病,包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病。这篇综述广泛讨论了UBE2O的独特结构特征、多种生物功能和病理作用,以及对相关疾病的治疗潜力。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种源自骨髓浆细胞的血液系统恶性肿瘤。近年来,随着新药以及造血干细胞移植技术的广泛应用,MM 患者的预后得到了显著改善,但MM目前仍难以治愈且易复发耐药。对于复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM),亟需发掘新的治疗方法。双特异性抗体(bispecific antibodies,BsAbs)是一种新兴免疫疗法,通过同时与肿瘤细胞靶抗原和内源性效应细胞结合,形成免疫突触,促进效应细胞活化并最终诱导肿瘤细胞裂解。多项临床研究显示,BsAbs单药治疗或与其他方案联合治疗在RRMM患者中具有较为显著的疗效。本文总结了BsAbs的作用机制、疗效和安全性,并对免疫疗法的最佳排序进行探讨,以期为治疗MM提供新思路。

尽管替尼泊苷(VM26)被广泛用于淋巴瘤的治疗,但其水溶性差,生物利用度低和全身毒副作用等问题仍限制了其临床应用。纳米递送系统能有效提高VM26的生物利用度,降低其毒副作用,但亟需克服其非特异性靶向问题。因此,本文设计构建了一种透明质酸修饰的替尼泊苷靶向纳米递送系统(VM26-TNDS),对其药物包封率、粒径和Zeta电位进行了表征,从细胞靶向、增殖抑制作用和诱导凋亡坏死这几方面研究了其对CD44受体表达不同的B细胞淋巴瘤细胞的抑制作用。结果显示,VM26-TNDS对VM26包封率大于85%,其液体制剂在4 ℃下能稳定储存6个月以上,无沉淀析出。根据CD44受体表达筛选出Granta-519(高表达)、Raji(中低度表达)和SU-DHL-4(几乎不表达)用于细胞实验。与VM26-NDS相比,靶向修饰既可有效减少RAW264.7对VM26-TNDS的摄入,又能增加表达CD44受体的淋巴瘤细胞对VM26-TNDS的摄入,且VM26-TNDS对Granta-519和Raji的抑制增殖作用和诱导凋亡坏死能力均强于VM26-NDS,而在SU-DHL-4中VM26-NDS与VM26-TNDS抑制增殖和诱导凋亡坏死的能力均无显著差异。上述结果体现了VM26-TNDS的特异性靶向优势,结果符合预期。但其对B细胞淋巴瘤细胞的毒性作用仅在部分浓度(0.25 μmol/L和0.5 μmol/L)体现靶向优势,达到预期效果。上述结果表明,本研究成功制备了一种替尼泊苷靶向纳米递送系统VM26-TNDS,通过靶向表达CD44受体的人B细胞淋巴瘤细胞,提高对VM26的递送效率,从而更有效的杀伤人B细胞淋巴瘤细胞,利于克服药物递送中的非特异靶向问题,提高治疗效果,但其生物学治疗效应及机制有待更多体外和体内实验证据支持。

对蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib, BTZ)的获得性耐药是多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)治疗的主要障碍。在获得性耐药的发展过程中,MM细胞的代谢发生变化。然而,细胞代谢重编程驱动BTZ耐药性发展的关键基因和潜在机制尚未完全明确。本研究旨在探讨嘧啶代谢产物在MM耐药性中的调控作用及其潜在分子机制。CCK-8实验筛选结果显示,嘧啶代谢产物尿苷与MM对BTZ的耐药性显著相关(P<0.05)。通过CCK-8、Western印迹、流式细胞术在体外证实尿苷能够在一定程度上抑制BTZ诱导的MM细胞凋亡(P<0.05);构建Vk*MYC小鼠模型、皮下移植瘤模型和骨髓腔内移植模型,发现BTZ与尿苷联合给药显著加速了荷瘤小鼠的肿瘤生长,并加剧骨组织破坏以及肿瘤细胞浸润(P<0.05);RNA测序分析显示尿苷在转录水平上主要调控MM细胞的线粒体翻译功能。Seahorse能量代谢分析证明尿苷增强了线粒体的氧化磷酸化速率,但对糖酵解速率无显著影响。同时,转录物组学差异基因分析显示,尿苷处理组中细胞色素C氧化酶亚基COX5B的转录水平显著上调(P<0.05),并通过实验证明COX5B是尿苷影响MM细胞线粒体功能的关键分子。综上所述,尿苷通过上调COX5B的转录水平及蛋白质表达水平,增强细胞色素C氧化酶的活性,进而促进线粒体氧化磷酸化,最终驱动MM细胞对BTZ耐药性的发生与发展。本研究揭示了尿苷在MM耐药发生发展中的生物学功能,阐明了尿苷通过COX5B介导的细胞代谢重编程的分子机制,为复发/难治性MM的靶向治疗策略提供了理论依据。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者中部分个体在初诊时即存在血清维生素B12水平降低,然而其临床意义及潜在机制尚不明确。维生素B12在造血和免疫调节中发挥重要作用,本研究旨在探讨其在MM患者髓外病变、免疫功能及预后中的关联。回顾性分析2020年1月至2023年12月苏州大学附属第二医院收治的92例初治MM患者,根据血清维生素B12水平分为降低组(37例)和正常组(55例)。结果显示,维生素B12降低组的髓外浸润发生率显著高于正常组(26.5% vs 17.0%,P=0.031)。生存分析表明,维生素B12降低组的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)均明显缩短(OS:P=0.0123;PFS:P=0.0136)。此外,该组患者外周血总T细胞、CD4⁺ T细胞及CD8⁺ T细胞计数均呈降低趋势,且维生素B12水平与总T细胞计数(R=0.2717,P=0.0135)和CD4⁺ T细胞计数(R=0.2175,P=0.0497)呈显著正相关。综上,初诊时血清维生素B12水平降低与MM患者的不良预后密切相关,可能作为判断预后的潜在生物标志物,并提示其在T细胞免疫功能受损及髓外病变发生中发挥重要作用。