N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是真核生物信使RNA（messenger RNA，mRNA）含量最多的化学修饰之一。m6A修饰主要由m6A甲基转移酶（methyltransferase）催化，m6A去甲基酶（demethylase）去除，并由m6A结合蛋白（binding protein）识别。它广泛参与调控mRNA剪接、加工、翻译和降解等生命周期的各个阶段，且与肥胖和肿瘤等多种疾病及异常的生理功能相关。近年的研究发现，肿瘤中m6A相关蛋白质（METTL3/14、WTAP、FTO、ALKBH5、YTHDFs）的异常表达，引发m6A甲基化的失调，调控致癌基因和抑癌基因的表达参与肿瘤的发生与发展，并与患者预后不良密切相关。随着RNA免疫沉淀测序技术与高通量测序技术和液相色谱等检测技术的快速发展，有关m6A在肿瘤发生发展中的作用机制研究的进展迅猛，靶向m6A也成为肿瘤临床治疗的新方向。本文重点对m6A RNA甲基化相关因子在癌症发生发展中的作用及机制进行综述，总结m6A RNA甲基化检测技术的最新进展，梳理现有文献报道的脱甲基酶抑制剂大黄酸、甲氯芬那酸2（meclofenamic acid2，MA2）和右旋羟戊二酸（R-2-hydroxyglutarate，R-2HG）等在肿瘤靶向治疗中的运用，为以m6A RNA甲基化为切入点的肿瘤防治研究提供思路与理论参考。

迄今为止，研究者们在 RNA 上已经发现了百余种不同种类的化学修饰，这些修饰大都分布在丰度较高的非编码 RNA中，并对非编码 RNA功能的维持具有重要作用。近年来，得益于高分辨率质谱的应用以及全转录组测序技术的开发，越来越多的 mRNA 上的修饰被发现、精确定量和定位，包括N6-甲基腺嘌呤（m6A）、N6,2-O-二甲基腺嘌呤（m6Am）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、 次黄嘌呤（I）、假尿嘧啶（Ψ）、N1-甲基腺嘌呤（m1A）、2′-O-甲基化（Nm）、N4-乙酰胞嘧啶（ac4C）和N7甲基鸟嘌呤（m7G）等。其中特别是m6A，作为真核生物mRNA中含量最丰富的内部修饰，其修饰酶、识别蛋白质的鉴定以及其广泛的生物学功能的发现，掀起了mRNA上转录后修饰研究的热潮，从而促进了新兴的研究领域——表观转录组学的诞生。尽管我们对这些可逆、动态的化学修饰的理解刚刚开始形成，但毫无疑问，一个关于遗传信息调控研究的新时代已经到来。本综述集中在本课题组关注较多的3种表观转录组修饰即m1A，m6Am和Ψ，从其分布、功能和高通量检测技术等方面进行深入介绍，旨在为相关领域的研究者提供一个了解蓬勃发展的表观转录组学的窗口。

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是真核生物中最常见的一种动态可逆的转录后修饰，参与m6A调节的酶主要包括m6A甲基转移酶（methyltransferase）、去甲基化酶（demethylase）、m6A结合蛋白（m6A-binding proteins）。m6A及相关的酶参与真核生物信使RNA（messenger RNA, mRNA）的翻译、降解、剪接和输出等，从而广泛影响哺乳动物的发育、细胞分化、免疫、代谢及肿瘤等生命过程。目前，m6A甲基化在骨骼疾病中的研究较少。本文总结了骨质疏松的疾病发生及发展过程中，以METTL3为代表的m6A甲基转移酶和以FTO为代表的去甲基化酶在骨髓间充质干细胞、成骨细胞及破骨细胞中的作用及机制。整理了文献报道中诸如丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等多个不同的炎症信号通路中，METTL3、YTHDF2等介导的m6A修饰在炎症反应中的作用，及其对骨关节炎与类风湿关节炎疾病进展的影响。另外，还对骨肉瘤的增殖和侵袭过程中， m6A甲基化修饰对淋巴增强子结合因子1（lymphoid enhancer-binding factor 1，LEF1）、分化相关基因1（differentiation-related gene-1，DRG1）等细胞因子和基因的调节机制进行综述。旨在为多种骨骼疾病的病理机制研究提供新的见解，并随之对疾病的早期诊断、临床治疗、预后判断等提供理论参考。

环状RNA(circular RNA,circRNA)是一种具有新型环状结构的RNA分子,广泛存在于多种生物体中,具有结构稳定、进化保守、高度丰富和组织特异性等特征。同时,它可通过充当微小RNA(microRNA,miRNA)分子海绵、调控基因转录、结合蛋白质和参与蛋白质翻译等方式发挥生物学功能。且随着高通量测序技术和生物信息学的迅速发展,越来越多的circRNA被发现与肿瘤的发生有关。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰是真核生物最常见的一种RNA修饰,它是由m6A甲基转移酶、去甲基化酶和m6A识别蛋白质共同参与的动态可逆的调节过程,广泛参与RNA的核输出、剪接、稳定性、翻译和降解等过程的调控。m6A修饰在多种人类疾病中发挥关键作用,例如癌症和心血管疾病等。近年来,在一些circRNA中也发现了m6A修饰,并报道了其在宫颈癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胃低分化腺癌等多种恶性肿瘤发生发展中的作用。本文总结了RNA m6A修饰机制、m6A修饰对circRNA的调控作用,以及circRNA的m6A修饰在肿瘤中的作用,也讨论了m6A修饰的circRNA的潜在临床应用价值,以期为肿瘤的早期诊断、临床治疗和预后判断提供新的思路与途径。

N6-腺苷甲基化(N6-adenosine methylation)是腺苷N6位点的甲基化形式,常出现在真核生物的mRNA中,是最常见的RNA内部修饰的方式之一。研究表明,m6A通过调节基因的表达来影响细胞的生物过程;同时m6A的调控因子也在各种癌症的发生、发展中发挥着关键作用。前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤,超过60岁的男性的患病风险逐年攀升,并且随着人口老龄化的问题,可以预计PCa的患病数目会继续升高。近年来,关于m6A在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到广泛关注,但是m6A甲基化修饰在PCa中的研究仍然有限,因此,进一步探讨二者之间的关系显得尤为重要。本文综述了近年来关于m6A甲基化修饰在PCa中的作用、机制及应用的研究进展,尤其详细综述了METTL3,FTO,YTHDF2三种经典的m6A相关调控蛋白质在PCa中的作用机制;并阐述了m6A在晚期PCa(例如:去势抵抗性前列腺癌,骨转移性前列腺癌)中的潜在应用。从甲基化修饰角度为PCa的早期诊断、治疗和预后挖掘一套有效治疗策略,为实现个体化治疗提供更多理论参考。

RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C) 修饰在许多生物过程中发挥重要的作用,对m5C位点的准确识别有助于更好地理解其生物学功能,所以识别m5C甲基化位点十分必要。尽管已发展了多种识别m5C甲基化位点的机器学习方法,但预测能力仍有待提高。本文基于双向长短时记忆网络和注意力机制,提出了一种预测RNA m5C甲基化位点的深度学习算法。用该方法在人、小鼠、酿酒酵母和拟南芥共4种生物的RNA m5C数据集上进行实验,m5C位点预测AUC值分别达到92.5%、99.7%、93.6%和86.5%。与现有预测方法相比,该方法具有较好的预测性能,并且具有更优的泛化能力,为RNA m5C甲基化位点预测提供了一种新方法。