试验性的小RNA药物可能引发失明

中国生物化学与分子生物学报 ›› 2009, Vol. 25 ›› Issue (05) : 472-472.

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试验性的小RNA药物可能引发失明

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近期研究表明,一项试验性治疗黄斑病变的方法(即运用小RNA干扰技术来延缓中心区黄斑病变程度)可能引发一些病人失明,这种退行性病变主要发生于50岁以上的人群.某公司的临床研究曾经掩盖了人们对小RNA治疗弊大于利的担忧.然而,由于缺乏充分的科研成果支持,科学家们依旧质疑这种疗法的长期负效应.来自圣地亚哥加利福尼亚大学的张康指出:“会不会治疗一种病变的同时,诱发另一种病变.”而另一位休斯顿的视网膜专家David M. Brown也有类似的顾虑“这项研究确实引起了对小RNA治疗的更多思考,虽然利弊与否需要进一步验证”.体内本身的小RNA 可以通过关闭或沉默某些基因的表达来调节细胞功能,但这项由张康牵头的研究从另一层面对小RNA治疗的可行性进行了观察.在此之前,来自迈阿密的OPKO Health和加州欧文的Allergan两家公司的研发人员已经检测了小RNA的确可以减轻黄斑病变区的炎症;他们通过将小RNA注入病变区来抑制血管内皮生长因子 (VEGF)的表达,进而抑制炎症加重.但今年5月,一位来自肯塔基州的研究员Ambati报道了VEGF的表达可以被任意序列的小RNA抑制,所以缺乏特异性.此外,Ambati发现被外源感染的细胞可以通过激活一种自身免疫分子TLR3来诱发细胞自杀性死亡.而张康则想探索这种自杀性死亡是否可以解释病变区的萎缩现象,这些视细胞的死亡是导致失明的直接原因,也是目前的治疗的瓶颈所在.张康的研究小组比较了600例视网膜萎缩和非萎缩病人或正常对照者之间TLR3的差异.研究发现,TLR3某些突变可以保护病人遭受进一步的炎症性萎缩,成果发表在《新英格兰杂志》.此外,张康指出携带保护型突变TLR3的病人比正常基因型的病人罹患视网膜萎缩的危险低得多,程度取决于携带突变的比例.而相比之下,携带非保护型突变的病人则更容易被小RNA诱发出萎缩,但TLR3缺失型的病人患病率也很低.这些实验结果进一步提升了对实例研究的关注.张康和另一些科学家担心,“这种小RNA注射可能直接激活TLR3,尤其对于非突变型病例负效应会更明显,也就是说我们非但不能治疗病变,反而引发了另外一些形式的异常”.OPKO眼科副主席Sam Reich则反对这种对负效应的过度担忧.他指出“OPKO已经在400例病人中进行了实例检验,其中200例在愈后2年内都未出现负效应;此外,另外两家公司也对600多例病人实施了这项治疗方案,并未引发负效应.而且,已有不计其数的论文肯定了小RNA干扰技术的潜力、特异性以及高效性,这些是更为主流的观点.”然而,Brown依旧认为“已有的临床研究确实并未考虑TLR3突变对负效应的影响,所以更理智的做法是重新检测过去样本的TLR3表型,来完善实验资料.这是当务之急.”

(杨静摘译自Nature News,2008,doi:10.1038/news.2008.1065,杜丽 校)

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