中国生物化学与分子生物学报

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付育，王英泽

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 527-532. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.01

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富含丝氨酸和精氨酸的SR蛋白（serine/arginine-rich protein）是重要的剪接因子家族，广泛参与RNA加工过程，包括剪接、出核、稳定性及翻译。近年来的研究发现，SR蛋白家族成员大多在肿瘤组织中存在异常表达，有些SR蛋白甚至能够作为原癌基因，通过调控肿瘤相关基因的选择性剪接而参与细胞转化和肿瘤发生。本文综述了SR蛋白的不同成员在肿瘤发生中的作用及其调控肿瘤相关基因的机制，以期为相关肿瘤的研究与诊治提供新思路和新靶点。

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整合蛋白与抑制剂设计

方剑，金海晓，朱鹏

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 533-540. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.0.02

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整合蛋白是一类重要的细胞表面黏附分子，由α和β亚基以非共价键结合而形成的异二聚体糖蛋白，对免疫反应、免疫细胞的组织定位、凝血、组织愈伤、癌细胞转移和新血管生成以及骨重塑等都至关重要。整合蛋白的功能依赖于对其配体结合的亲和性，以及所介导的下游信号通路。目前，对整合蛋白构象调节及亲和力调控机制已有深入了解。人类24种整合蛋白中，已有3种整合蛋白作为临床治疗靶点。这些药物以单克隆抗体、多肽和小分子化合物为主，均针对配体识别序列而设计。该类抑制剂往往具有部分激活的作用，直接导致药物的副反应和毒性。为了改善第一代整合蛋白药物的不足，目前基于晶体结构研究、虚拟筛选、高通量筛选以及基于结构设计的新型整合蛋白抑制剂，已经有许多进入临床试验。本文综述了一系列晶体结构中蛋白质与抑制剂的相互作用，以及借助晶体结构获得纯抑制剂为目的的实例，这些策略将会对开发新型有效的整合蛋白抑制剂提供很好的参考。

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骨骼的新认识——骨内分泌

徐帅，李世昌，方幸

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 541-546. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.03

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骨骼被认为是一个动态结缔组织，具有重塑能力，以维持钙稳态和造血等功能。大量的研究显示，骨骼不仅作为结构支架，也作为内分泌器官调控代谢过程。除了传统的OPG、SOST、DKK等在骨形成、骨构成、骨重建以及骨稳态中扮演重要角色，骨骼还分泌特异性激素——骨钙素(osteocalcin, OCN)和成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23, FGF23)。其中，骨钙素可促进β细胞增殖、胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性，还可调节脂肪细胞、男性性腺内分泌活动和神经系统活性；成纤维细胞生长因子23通过对肾调节维持血磷内稳态。

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mtDNA拷贝数的生物学意义及其调控

王红娟，侯宏卫，王安，胡清源

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 547-554. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.04

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线粒体是细胞能量和自由基代谢中心，并在细胞凋亡、钙调控、细胞周期和信号转导中发挥重要作用，维持线粒体功能正常对于细胞正常行使职能意义重大。线粒体的功能与线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的数量和质量紧密相关，mtDNA的数量即mtDNA拷贝数又受到mtDNA质量的影响，因此mtDNA拷贝数可作为线粒体功能的重要表征。mtDNA拷贝数变异引起线粒体功能紊乱，进而导致疾病发生。本文综述了mtDNA拷贝数变异与神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤等疾病的发生发展和个体衰老之间的关系，以及mtDNA复制转录相关因子、氧化应激、细胞自噬等因素介导mtDNA拷贝数变异的调控机制。以期为进一步深入探究mtDNA拷贝数调控的分子机制，以及未来治疗神经退行性疾病、肿瘤及延缓衰老等提供一定的理论基础。

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RNA结合蛋白Sam68及其功能

李珺，邢永强，蔡禄

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 555-563. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.05

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细胞通过基因表达调控来应对外界刺激，其中影响mRNA稳定性及翻译效率的转录后调控发挥重要作用。RNA结合蛋白(RNA binding proteins, RBPs)是介导转录后调控的重要分子，Sam68（SRC associated in mitosis of 68 kD）是集信号转导特性与RNA激活功能于一身的RNA结合蛋白，参与转录、可变剪接及核输出等mRNA 的代谢过程，且Sam68可通过信号通路参与细胞应答、细胞周期调控和疾病发生等。最新研究表明，Sam68可通过非编码RNAs(noncoding RNA, ncRNAs)参与表观遗传、转录与转录后调控。本文在介绍Sam68结构和转录后修饰的基础上，着重讨论Sam68在信号转导、可变剪接、ncRNAs代谢、疾病发生等方面的最新研究进展。

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间充质干细胞治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症：治疗潜能及机制

王亚君, 李一佳

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 564-571. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.06

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肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种影响神经肌肉系统的神经退行性疾病, 主要临床表现为运动神经元功能紊乱、进行性瘫痪和死亡。尽管已经使用了一些方法治疗ALS,但是很少成功。间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)长期以来被认为是再生细胞治疗的有效工具, 很容易从健康捐赠者和患者组织中获得，并且不存在伦理学争议。MSC具有分化为多种细胞类型的能力, 并具有免疫调节、组织修复、释放营养因子、分泌外泌体和有效的归巢等潜能, 能够成为克服治疗难题的有前途的工具。本文将就MSCs在ALS患者中的治疗潜能及作用机制进行综述。

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RB-E2F信号通路与乳腺癌及其治疗

包美荣，王海波，顾金萍

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 572-578. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.07

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视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma gene, RB1）突变或调节CDK-RB-E2F通路其他成分的突变存在于几乎所有人类恶性肿瘤中。因此，通过抑制细胞周期蛋白激酶（CDK）来实现对细胞周期的调控，在肿瘤治疗中越来越显示出其优势。目前，CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）联合芳香酶抑制剂，治疗ER阳性乳腺癌是很有效的临床应用。研究显示，CDK-RB-E2F信号通路，对控制乳腺细胞增殖发挥关键作用。近期的研究结果，揭示了该通路在肿瘤发展、血管生成及转移中的作用。并且，E2Fs是不依赖于其他临床参数的乳腺癌预后指标。本综述总结了乳腺癌中RBE2F通路的最新研究进展，并且讨论应用高通量基因组学研究，筛选获得乳腺癌中CDK4/6抑制剂重要的作用靶点，旨在发展更有效的联合治疗手段。

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MODY3相关蛋白HNF1α第249位丝氨酸突变导致小鼠葡萄糖代谢异常

赵辰，赵龙，陈慧，陈思聪，詹轶群，杨晓明，于淼

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 579-589. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.08

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肝细胞核因子1α（HNF1α）不仅是调节葡萄糖代谢的重要转录因子，还参与肝、胰等多个器官中蛋白质合成、物质代谢、增殖分化相关基因的表达调控。HNF1α突变或表达异常引发包括青少年糖尿病3型（maturity onset diabetes of young 3，MODY3）在内的多种代谢疾病。Ser249是HNF1α重要的功能位点，该位点受ATM蛋白激酶直接磷酸化修饰，并可能是ATM蛋白激酶影响葡萄糖代谢的效应靶点，也可能是共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia, AT)患者糖代谢异常的致病靶点。为进一步研究Ser249磷酸化在体内的功能，本文构建人源野生型HNF1α转基因小鼠（WT小鼠）和HNF1αS249A转基因小鼠（S249A小鼠），对其基础代谢水平和葡萄糖代谢能力进行检测。相较于对照小鼠，S249A小鼠的多项基础代谢指标异常，WT小鼠未显示差异；但当小鼠接受刺激后，无论是注射葡萄糖，还是丙酮酸或胰岛素，相较于各自的对照小鼠，WT小鼠都表现出更强的反应性，而S249A小鼠的糖异生反应和胰岛素敏感性均未显示出差异。实时定量PCR结果表明，WT小鼠肝的多个糖代谢基因表达上调，但S249A小鼠肝中糖代谢基因上调幅度明显小于WT小鼠。本研究提示，HNF1αSer249突变导致小鼠糖代谢异常，可能与磷酸化修饰失调进而影响其转录活性有关。

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异常激活的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶通过上调周期蛋白D1表达促进肾透明细胞癌增殖

张巧，白宏刚，杨哲，韩巧巧，易子寒，蒋露，杨雨叶，况应敏，朱月春

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 590-599. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.09

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葡萄糖6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD）为磷酸戊糖途径的调节酶。研究表明，G6PD与多种恶性肿瘤的发生密切相关。然而，G6PD在肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）中的功能及其作用机制却鲜有报道。本研究通过TCGA数据分析发现，G6PD在肾透明细胞癌TNM Ⅲ/Ⅳ期mRNA表达水平显著升高，与患者的性别、原发肿瘤直径、淋巴结转移、远端转移、病灶一侧的偏重性、病理分级以及TNM临床分期密切相关。并且，G6PD异常激活有可能成为评价肾透明细胞癌患者不良预后的分子。细胞系检测结果提示，与对照293T细胞及恶性程度较低的786-O细胞相比，恶性程度较高的Caki-1细胞中的G6PD表达及活性明显增加。基因稳定转染结合CCK8分析结果显示，G6PD过表达或异常激活可显著提高293T及786-O细胞的增殖能力，并且促进786-O细胞中周期蛋白D1基因表达上调。综上，本研究通过TCGA数据库分析和稳定细胞系检测及CCK8分析，结果显示，G6PD在肾透明细胞癌中异常激活，并可上调细胞周期蛋白D1表达，进而促进肿瘤细胞增殖。该研究为进一步揭示肾透明细胞癌分子发病机制以及开发有效的靶向治疗方案提供了借鉴。

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慢病毒介导的重组TM9SF1蛋白通过诱导自噬和内质网应激抑制293T细胞生长

张国英，杨朵，高娜娜，唐子华，李娜，仝永娟，商婷，肖娟

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 600-606. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.10

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九次跨膜超家族蛋白成员1（transmembrane 9 superfamily protein member 1，TM9SF1）在进化过程中高度保守，在人体组织和多种细胞系广泛表达。目前，关于该蛋白质的功能研究十分有限和初步。本研究采用慢病毒介导的TM9SF1表达系统，研究了重组TM9SF1蛋白的生化特点及其对细胞生长的调控作用。慢病毒感染的293T全细胞裂解液的蛋白质免疫印迹结果揭示，TM9SF1蛋白具有表观分子质量约为70 kD的单体及寡聚体两种主要形式；在室温及加热37℃时蛋白质相对稳定，随变性温度升高（56 ℃以上）逐渐失去其稳定性。CCK8法显示，与慢病毒空载体感染的293T细胞比较，TM9SF1慢病毒表达载体感染的293T细胞在感染2 d后增殖明显减缓（P<0.001）。Western印迹结果证明，过表达TM9SF1引起LC3Ⅱ表达明显上调，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比例升高，说明TM9SF1可引起293T细胞发生自噬。荧光实时定量PCR结果显示，过表达TM9SF1的293T细胞内质网应激标志分子CHOP、GADD34和XBP1（S）表达水平是对照细胞的3～4倍，提示发生了内质网应激反应。以上结果提示，TM9SF1具有抑制293T细胞生长的功能，该功能可能与其引起的内质网应激和自噬有关。这一结论将进一步加深对TM9SF1在细胞生长调控中的功能的认识。

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TAp73调节肺腺癌细胞的血管生成能力依赖P53状态

吴蒙，张志华，张志林，汤建华，陈苹，贾竹青，王卫平，周春燕

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 607-614. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.11

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TAp73是P53家族的一员，能够调节肿瘤的生成、侵袭和转移。但是，TAp73调节肿瘤血管生成的作用备受争议。本研究将外源TAp73转染至P53基因表达状态不同的两株肺腺癌细胞系H1299(P53-null)和A549(wt P53)中，观察TAp73对肿瘤血管生成的作用并探讨与P53基因的关系。首先，使用RT-PCR和Western印迹验证转染效率。细胞划痕实验表明，TAp73在A549细胞中促进细胞迁移，而在H1299细胞中抑制细胞迁移。体外HUVEC血管形成结果表明，TAp73在A549细胞中促进细胞血管形成，而在H1299细胞中抑制细胞血管形成。同时，血管生成抑制蛋白1（VASH1）的表达水平，也分别升高或降低。本文研究结果表明，TAp73对肺腺癌细胞血管生成的作用依赖于P53基因的状态：在野生型P53基因存在时，TAp73促进血管生成，而在缺失P53基因的情况下，TAp73抑制血管生成。本研究对于TAp73作为肿瘤的潜在治疗靶点具有重要意义。

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款冬花不同发育阶段的代谢组学和比较转录组学分析

贾岩，张福生，肖淑贤，关扎根，雷振宏，秦雪梅，李震宇

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 615-623. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.12

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以不同发育阶段款冬花（发育初期、中期、中后期、解封期及花朵期）为对象，基于核磁共振的代谢组学技术，分析其次生代谢物种类及含量的合成累积规律，并进行高通量转录组学测序，从差异表达的基因中寻找次生代谢物生物合成的关联酶基因。代谢组学分析发现，款冬花不同发育阶段的次生代谢物代谢组成明显不同，苯丙素类成分在发育初期至中后期含量较高，之后逐渐降低；黄酮类成分（芦丁、山奈酚）在发育的各个阶段含量均有波动，但总体变化不大。转录组学分析结果显示，与苯丙素类成分生物合成相关的酶基因（COMT、HCT），随着花蕾的发育表达量逐渐降低；与黄酮类成分合成相关的酶基因（FLS、F3H、DFR），其表达量在不同阶段变化不大。转录组测序中的相关酶基因表达量同次生代谢物成分的变化趋势基本一致。本文采用的代谢组学和转录组学结合的方式，对款冬花的次生代谢物累积规律进行分析，为今后款冬花次生代谢物的生物合成调控研究奠定了基础。

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miRNA-338-3p通过靶向抑制MC1R基因表达抑制羊驼黑色素细胞黑色素的生成

武良琦，范瑞文，曾庆宝，郝晓娟，任玉红

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 624-629. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.13

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黑色素皮质素1受体MC1R）是在黑色素细胞内表达的G蛋白耦合受体（G proteincoupled receptor, GPCR）家族成员，参与黑色素细胞中黑色素的生成。微RNAs（miRNAs）是一类非编码RNA，通过与靶基因3′-UTR结合抑制基因表达。已有研究证明，miR-338-3p 在多种人类肿瘤细胞中（过）表达，可通过下调靶基因表达抑制肿瘤细胞的侵袭迁移能力。然而，有关miR-338-3p对羊驼皮肤黑色素细胞的黑色素合成影响却罕见报道。本研究证明，miRNA-338-3p通过靶向抑制MC1R基因表达，抑制羊驼黑色素细胞黑色素的生成。采用生物信息学预测MC1R基因是miRNA-338-3p的靶基因，其基因表达抑制羊驼黑色素细胞黑色素合成。随后构建miR-338-3p真核表达载体。其基因转染结合qPT-PCR和Western印迹结果揭示，与对照细胞比较，过表达miRNA-338-3p的羊驼黑色素细胞的MC1R基因，及其下游与黑色素生成相关的小眼相关性转录因子（MITF)、酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）、酪氨酸酶相关蛋白2（TYRP2）编码基因mRNA及蛋白质表达水平明显下调。酶联免疫吸附分析显示，过表达miRNA-338-3p的羊驼皮肤黑色素细胞的黑色素产量，较对照细胞显著下降（P＜0.01）。综上结果，miR-338-3p可通过抑制靶基因MC1R表达，下调其下游基因MITF、TYR、TYRP1和TYRP2基因的表达，从而抑制羊驼皮肤黑色素细胞黑色素的合成。miRNA-338-3p在羊驼生长发育过程中，是否参与调控体内皮肤黑色素细胞的黑色素生成尚待进一步研究。

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缺失数据下蛋白质多结构叠加的迭代方法

路建波，高华方，张世华，卢本卓，马旭

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 630-637. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.14

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蛋白质三维结构叠加面临的主要问题是，参与叠加的目标蛋白质的氨基酸残基存在某些缺失，但是多结构叠加方法却大多数需要完整的氨基酸序列，而目前通用的方法是直接删去缺失的氨基酸序列，导致叠加结果不准确。由于同源蛋白质间结构的相似性，因此，一个蛋白质结构中缺失的某个区域，可能存在于另一个同源蛋白质结构中。基于此，本文提出一种新的、简单、有效的缺失数据下的蛋白质结构叠加方法（ITEMDM）。该方法采用缺失数据的迭代思想计算蛋白质的结构叠加，采用优化的最小二乘算法结合矩阵SVD分解方法，求旋转矩阵和平移向量。用该方法成功叠加了细胞色素C家族的蛋白质和标准Fischer’s 数据库的蛋白质（67对蛋白质），并且与其他方法进行了比较。数值实验表明，本算法有如下优点：①与THESEUS算法相比较，运行时间快，迭代次数少；②与PSSM算法相比较，结果准确，运算时间少。结果表明，该方法可以更好地叠加缺失数据的蛋白质三维结构。

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核基质附着区广泛参与基因组三维结构折叠的生物信息学分析

何超，李平，张彦，师明磊，张香媛，谢德建，沈文龙，赵志虎

中国生物化学与分子生物学报. 2017, 33(6): 638-644. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2017.06.15

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在细胞分裂间期，每条染色质都占据着特定的染色质领域（chromosome territory，CT）。每个CT领域内进一步分成不同的拓扑学相关区域（topological associated domain，TAD），每个TAD又由若干子TAD（sub-TAD）构成。不同的TAD相互聚集，形成基因活跃表达和不表达的A、B两种组份或区室（compartment）。然而，目前对于染色质折叠方式及维持机制的研究尚无定论。核基质附着区（matrix attachment regions，MARs）是在不同物种基因组中广泛存在的一类富含AT序列的与核基质结合的DNA元件，能够通过与CTCF、SATB1等调控蛋白质相互作用，对远距离的基因表达进行调控。本研究以染色质三维结构为背景，通过整合染色质三维结构及组蛋白修饰等组学数据，对MARs元件与染色质三维结构的关系进行研究，对MARs元件参与形成的相互作用网络的结构及功能进行探索。结果发现，MARs元件与染色质三维结构高度相关，而且在高强度相互作用中占据较大的比例，提示MARs元件在染色质折叠方面发挥作用。此外，通过拓扑结构聚类分析还首次揭示，MARs元件分为不同类型，包括维持染色质领域及空间构象等的结构单元部分，以及调控基因表达等的功能单元部分。这表明，MARs元件在基因组三维高级结构的建立、维持以及功能等方面发挥重要作用。

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