中国生物化学与分子生物学报

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张巧王卫平周春燕

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 517-525.

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JAK/STAT信号转导通路的异常激活在多种淋巴瘤的发生发展中发挥重要作用. 该信号通路的抑制剂在淋巴瘤的靶向治疗中具有良好的应用前景．本文对JAK/STAT信号通路与淋巴瘤发生、发展的最新研究进展进行综述，重点介绍该信号通路中各种JAK激酶及STAT分子的异常突变类型，以及它们在各类淋巴瘤形成中的作用、调控机制及其靶向治疗策略，旨在为该信号通路在淋巴瘤发生发展中的影响及作用机制的进一步研究提供借鉴．

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肿瘤细胞来源的外泌体与恶性肿瘤的进展及化疗

刘长红武明花李桂源

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 526-532.

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外泌体是细胞分泌的一种纳米级囊泡结构，在血液、唾液、尿液等多种体液中均有分布.作为一类重要的细胞间通信分子，外泌体含有多种具有生物活性的成分，可通过多种方式在人体中发挥调节作用.目前在多种类型的细胞中均发现外泌体的存在，而肿瘤细胞来源的外泌体由于其本身的特性和功能特点，可通过微环境介导肿瘤细胞的增生、血管形成和免疫耐受，并可通过介导上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）
和胞内药物排斥反应等增加肿瘤细胞的化疗抵抗能力.同时,因其含有肿瘤细胞所分泌的特异性成分，因而可通过对外泌体中相关分子改变的检测，对疾病进行诊断和监测，并可为临床个体化用药提供新思路.

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茉莉素介导的长春花生物碱次生代谢转录调控机制

杨致荣陈钊李润植

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 533-542.

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萜类吲哚生物碱（terpeniod indole alkaloids, TIAs）是植物中产生的一类具有药理活性的次生代谢产物.药用植物长春花（Catharanthus roseus）因含有长春碱和长春新碱等重要的抗肿瘤萜类吲哚生物碱而成为研究TIAs次生代谢的主要模式植物.应用正、反向遗传学和各种代谢组学技术对长春花TIAs次生代谢途径及其调控进行了较深入的研究，相继鉴定了参与TIAs代谢途径调控的CrORCAs、CrMYCs、CrZCTs和CrWRKYs等转录因子，特别是发现茉莉素（jasmonates, JAs）介导TIAs生物合成的转录调控网络. 本文以长春花TIAs生物合成途径为模式,重点论述其代谢途径中的关键酶、参与调节的转录因子,尤其是茉莉素介导的调控网络及机制,解析植物中这些天然抗癌生物碱合成积累水平低的制约因素和组织细胞特异性,讨论基于这些新知识的长春花抗肿瘤TIAs代谢工程策略和工厂化绿色生产前景.

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PPARα, γ和δ：胰岛素抵抗治疗的靶点

张秀红宣姣亓志刚

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 543-548.

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胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是指外周组织对胰岛素的反应敏感性降低,是肝脏疾病和心血管病发生的共同基础，常常是高脂血症和2型糖尿病发病的前奏．过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs）属于核受体超家族的成员．PPARs激动剂可通过多种途径改善胰岛素敏感性,例如调节糖脂代谢、抗炎作用以及间接地改善氧化应激状态．这篇综述主要是回顾IR的病理机制及其治疗靶点：PPARα,δ和γ，并阐明针对此类靶点的胰岛素增敏药物的信号转导通路．

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小RNAs与其靶标的相互调控

李学贵许禔森

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 549-553.

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小RNAs 是生命活动非常重要且广泛存在的调节因子，可以调控基因表达和基因组稳定性. 然而最近的研究发现，小RNAs与它们的靶标间的调控是相互的调控(reciprocal regulation)，因为它们的靶标反过来也可以调控小RNAs. 也就是说，它们的靶标可以通过自身与小RNA的互补程度或自身丰度水平，引发小RNAs无需模板地在其3′ 端添加核苷酸，导致小RNAs降解. 另外,病毒也可以通过这种方式调控宿主基因的表达. 这种现象的发现挑战了以前对小RNAs作用过程的理解，这不仅可以解释以前一些关于小RNAs所不能解释的问题,而且对于转基因技术、反义核酸技术和RNA干扰技术都有重要的启示作用. 本文综述了这种靶标引发小RNA修饰并降解现象的研究进展和应用前景.

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稻瘟病菌过氧化物酶体产生与降解的关键基因

刘毛欣王教瑜孙国昌

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 554-564.

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过氧化物酶体(peroxisomes)是真核细胞中一类单层膜包被的细胞器，参与多种生化代谢.过氧化物酶体起源于内质网，过氧化物酶体形成相关的蛋白称为Peroxin，其编码基因通常写作PEX. 细胞中过氧化物酶体的选择性消解称为过氧化物酶体自噬（pexophagy）.参与细胞自噬（autophagy）的基因（ATG）大多参与过氧化物酶体自噬.近年来，丝状真菌中过氧化物酶体形成与降解机制的研究进展迅速，相关基因不断被鉴定.本文对相关研究进行了简要评述，并以稻瘟病菌为例，对丝状真菌基因组中可能的PEX和ATG基因进行了检索.发现稻瘟病菌中存在除PEX15，PEX17，PEX18，PEX21，PEX22，ATG19，ATG25，ATG30和ATG31之外的大多数PEX和ATG基因；同时，还存在多个丝状真菌特有的基因.说明过氧化物酶体的产生与消解在酵母、丝状真菌与哺乳动物之间相对保守，同时又各具特性.

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肝细胞癌中转录因子E2F7对Wnt/β-catenin信号通路活性的影响

翟杨杨卢大儒韩泽广邓庆

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 565-570.

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探讨肝细胞癌（HCC）中非典型性E2F家族成员E2F7在肝癌细胞生长、分化中的作用及可能涉及的分子机制. 本研究运用实时荧光定量PCR检测38例原发性肝细胞癌及对应的癌旁组织中E2F7基因mRNA的表达情况；分别通过基因过表达和RNA干扰技术上调或下调E2F7基因表达，并运用实时荧光定量PCR和Western印迹检测肝癌细胞株MHCC-H中β-catenin及其靶基因cmyc的表达情况；双荧光素酶报告基因系统检测E2F7对Wnt/β-catenin信号通路活性的影响；核浆分离实验检测过表达E2F7基因对β-catenin入核的影响；免疫共沉淀实验检测异位表达E2F7与内源β-catenin的相互作用. 结果显示,肝细胞癌组织中E2F7基因的表达量显著高于相应的癌旁组织（P<0.001）；转录因子E2F7可与β-catenin相互作用并促进β-catenin进入细胞核.转录因子E2F7可以促进Wnt/β-catenin信号通路的活性.

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敲低EDAG抑制乳头状甲状腺癌细胞的增殖

毕俊杰董小明郑巍薇詹轶群葛志强杨晓明李长燕

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 571-578.

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为研究EDAG在人乳头状甲状腺癌病人组织中的表达及在乳头状甲状腺癌细胞中的作用,利用免疫组化检测31例乳头状甲状腺癌癌组织及癌旁组织中EDAG蛋白的表达,并进行数据分析.包装EDAG敲低慢病毒颗粒,感染乳头状甲状腺癌细胞系K1,建立EDAG敲低稳定细胞株,检测EDAG敲低对细胞增殖、克隆形成、周期和凋亡的影响. 结果显示,EDAG蛋白在乳头状甲状腺癌癌组织中异常高表达,而在对应癌旁组织极低表达或不表达.建立稳定敲低EDAG的K1细胞株,敲低效果达到约96%,敲低EDAG后细胞增殖变缓,倍增时间由18.49±0.19 h变为19.47±0.11 h,且克隆形成能力下降,G0/G1期比例升高,无血清培养时凋亡增多.本文报道了EDAG在乳头状甲状腺癌病人中高表达,且敲低甲状腺癌细胞系K1中内源EDAG抑制细胞增殖,降低细胞克隆形成能力,G0/G1期增多,凋亡升高,提示EDAG异常高表达可能在甲状腺癌发生发展中具有重要作用.

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Grx1 抑制高糖诱导的H9c2细胞中Caspase-8/3和JNK /c-Jun凋亡通路的激活

张春晶,侯金才,王滨,齐晓丹,李淑艳,孙艳,师岩,于海涛

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 579-583.

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谷氧还蛋白1（glutaredoxin 1，Grx1）作为一种重要的抗氧化剂，通过响应多种重要蛋白质的活动和功能调节细胞的关键过程．了解Grx1功能,对寻求糖尿病和心肌病等,以凋亡失调和氧化还原稳态改变为发病机制的疾病的新颖治疗策略至关重要．为研究Grx1对高糖诱导的大鼠心肌细胞凋亡的抑制作用及相关信号机制,本研究以高糖诱导大鼠心肌细胞H9c2建立高糖损伤模型，采用免疫印迹实验检测caspase-3、8、9蛋白活性片段的表达和凋亡信号蛋白JNK/c-Jun的磷酸化水平．结果显示，与正常对照组相比，高糖组caspase家族中,剪切的caspase-3、caspase-8、caspase-9相对含量均显著增多，JNK和c-Jun蛋白的磷酸化水平均显著上调. 但给予外源性Grx1保护后，剪切的caspase-3和caspase-8相对含量均显著降低，JNK和c-Jun蛋白的磷酸化水平均显著下调．上述结果表明，高糖通过介导caspase-8/3和caspase-9/3凋亡通路，并激活凋亡相关信号通路JNK/c-Jun诱导H9c2心肌细胞凋亡．给予外源性Grx1保护后，可通过抑制caspase-8/3凋亡通路和JNK /c-Jun信号通路的激活，拮抗高糖诱导的心肌细胞凋亡．

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干扰TGFβRⅠ增加乳腺癌细胞MDA-MB-231对化疗药物的敏感性

张子娟郑国沛张志杰贺智敏

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 584-590.

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转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）与其受体（transforming growth factor β receptor ，TGFβR）结合激活下游信号通路，在肿瘤的发生发展和转移中具有重要意义，且已有迹象表明该通路可能介导肿瘤的化疗耐受. 本研究构建了干扰转化生长因子βⅠ型受体（transforming growth factor receptor type Ⅰ，TGFβRⅠ）的重组质粒pRNAT-U6.1/TGFβRⅠ-sh1，发现其可在mRNA和蛋白质水平均显著下调TGFβRⅠ的表达，P<0.01. 后将该干扰质粒转染乳腺癌细胞MCF-7/5Fu、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-453，建立了稳定的乳腺癌TGFβRⅠ干扰模型；MTS法检测上述4种细胞模型对5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）和紫杉醇(taxol,TAX)的敏感性，结果显示，MCF-7 、MCF-7/5Fu和MDA-MB-453细胞在干扰TGFβRⅠ之后对5-FU和TAX敏感性并未发生改变；但是间质表型的MDA-MB-231细胞在干扰TGFβRⅠ之后对5-FU和TAX的敏感性显著增加. 由此可见，干扰TGFβRⅠ的表达阻断TGFβ信号通路，进而显著增加间质型乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性，这为临床乳腺癌治疗提供了一定的理论依据.

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敲除Pofut1不影响胚胎干细胞向神经元分化

来丽丽王玉华姚雪莲王磊詹轶群葛常辉

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 591-596.

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蛋白O-连接岩藻糖基转移酶1 (Pofut1)基因缺失可导致Notch分子无法与配体结合并启动信号传递. 为研究Pofut1基因对哺乳动物胚胎干细胞（ESC）向神经分化的影响，利用Pofut1基因敲除的胚胎干细胞与野生型胚胎干细胞，经体外培养诱导拟胚体（EB）分化为神经细胞，计数分化为神经细胞的比例，采用细胞免疫组化染色和real-time PCR等方法，分析神经细胞特异性标志分子的表达. 结果显示，Pofut1基因缺失后，对EBC生长没有明显影响，分化过程中形成的拟胚体数量明显增多，分化的神经样细胞以及神经标志物分子的表达也明显多于对照组；Notch信号缺失对小鼠胚胎干细胞生长无明显影响，但可以促进ES细胞向神经细胞分化.

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FAS/ActD通过线粒体途径引起细胞阻滞诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡

王一伊夏春辉陈宇航刘威吕艳欣王玉

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 597-603.

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为了探讨FAS抗体与放线菌素D(actinomycin D,ActD)联合作用诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡的分子机制,通过MTT法检测细胞活力,利用流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期,从而研究FAS/ActD抑制细胞增殖的作用. 结果表明,FAS/ActD能明显降低HeLa细胞的活力,并且通过G1/G0期阻滞和S期阻滞诱导HeLa细胞凋亡. 此外，Western印迹分析进一步显示,FAS/ActD还能引起Bcl-2蛋白表达降低, Bax蛋白表达增加,Bid蛋白发生断裂激活,导致细胞质中Cyto-c释放的增加,并激活在细胞凋亡的执行过程中起着关键作用的caspase9和caspase3. 以上结果提示,FAS抗体与ActD的联合作用可能经线粒体途径引起细胞周期阻滞,从而诱导HeLa细胞凋亡. 该研究为宫颈癌的免疫治疗提供了新的思路.

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过表达UHRF2通过上调p53及p21表达引起HEK293细胞G1期阻滞

宣艳艳张婷白露段昌柱

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 604-610.

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UHRF2（ubiquitinlike with PHD and ring finger domains 2）是新近发现的具有多个结构域的核蛋白，在细胞周期调控和表观遗传学中发挥重要作用．近期研究提示，UHRF2是肿瘤抑制蛋白p53的1个E3连接酶，在体内外能与p53相互结合并促进其泛素化，过表达UHRF2能使细胞周期停滞于G1期．然而，UHRF2介导的G1期阻滞及其与p53联系尚不清楚．通过共转染UHRF2质粒及p53特异性小干扰RNA(siRNAs)到HEK293细胞构建细胞模型，探索UHRF2引起细胞周期停滞与p53之间的关系．结果显示，UHRF2能促进HEK293细胞中p53的稳定，从而引起p21 (CIP1/WAF1)基因表达，并使细胞周期停滞于G1期；但在siRNA抑制p53的表达后p21(CIP1/WAF1)表达降低，UHRF2引起的细胞周期阻滞消除．研究结果提示，UHRF2可通过稳定p53，上调p21的表达，从而介导细胞周期阻滞于G1期；同时UHRF2可能参与细胞周期调控及DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）．UHRF2稳定p53的具体分子机制及其在DDR中的作用有待进一步研究证明．

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应用亚硫酸氢盐修饰后PCR联合TA克隆测序对Ecadherin启动子区甲基化水平的检测

贾文亮张庆瑜李素丽周芳张安玲康春生

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 611-616.

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E-cadherin是一种细胞粘附因子，通过增强细胞之间的粘附而起到抑制肿瘤转移的作用.E-cadherin基因启动子区的高甲基化是导致其在众多肿瘤细胞中表达下调甚至缺失的主要原因之一.本实验首先抽提SGC-7901细胞(胃腺癌细胞)、A549细胞（肺腺癌细胞）、MCF-7细胞（乳腺癌细胞）等3个肿瘤细胞株的全基因组DNA，然后对抽提的DNA进行亚硫酸氢盐修饰和纯化回收，根据修饰后的DNA序列设计引物并对其进行PCR扩增.然后将PCR扩增产物与 pUC-T TA载体连接并转化入感受态大肠杆菌DH5α中进行培养，对筛选出的含有阳性重组子的菌落进行测序.测序结果显示,3个肿瘤细胞株的E-cadherin基因启动子区的CpG岛都呈现了高度的甲基化,亚硫酸氢盐的修饰效率达到了99.2%.综上研究表明,亚硫酸氢盐修饰后PCR(BSP)联合TA克隆测序可以对肿瘤细胞某基因启动子区CpG岛的甲基化水平进行精确量化，研究所使用的3个肿瘤细胞株均可作为研究肿瘤细胞E-cadherin基因甲基化的细胞模型.

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ANKIB1相关泛素结合酶的筛选

马振玲解博红刘世饶杨子善谢云飞

中国生物化学与分子生物学报. 2014, 30(6): 617-622.

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含锚蛋白重复和IBR结构域蛋白1（ankyrin repeat and IBR domaincontaining protein 1，ANKIB1）属于RING-IBR-RING (RBR)蛋白家族，也是该家族中唯一含有泛素结合模体的成员，能促进某些蛋白的泛素化．几乎所有的RBR蛋白都具有泛素连接酶（E3）活性. ANKIB1也被推测为一种E3，但迄今尚未证实．RBR型E3能够与多种泛素结合酶（ubiquitin-conjugating enzyme，Ubc，统称E2）互作并发挥催化作用，其中最常见的是UbcH7，UbcH8和UbcH5B次之．为了筛选ANKIB1相关的E2，本研究在大肠杆菌BL21 (DE3)中分别表达了UbcH5B、UbcH7和UbcH8蛋白，并采用GST沉降（GST pull-down）实验验证3种E2与ANKIB1的相互作用. 实验结果表明,内源性及过表达的ANKIB1均能与UbcH5B、UbcH7或UbcH8相互作用，同时ANKIB1也是唯一能与这3种E2互作的RBR蛋白．本研究为ANKIB1可能是1种E3的假说提供了支持，并为后续研究ANKIB1的E3活性和催化机制提供了线索．

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