中国生物化学与分子生物学报

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愿生物化学植根中华根深叶茂蔚然成荫——生物化学工作55年

刘思职

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 803-804.

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刘思职教授生平简介

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 805.

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纪念刘思职教授诞辰115周年——追忆先生的身影

董志伟

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 806. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.01

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科学研究上的远见卓识生化教学中的独树一帜——纪念导师刘思职教授115周年诞辰

杜国光，顾文霞

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 807-809. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.02

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缅怀我师刘思职院士

童坦君

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 810-811. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.03

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缅怀我的“大老板”——刘思职

李刚

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 812-815. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.04

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抗体研究进展

董志伟

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 816-818. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.05

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著名生物化学家刘思职的科学人生——纪念刘思职院士诞辰 100 周年

朱锡莹，姚仁杰，李刚

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 819-822.

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如歌的行板——照片集

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 823-824.

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核酸适配体介导的多药耐药性肿瘤的治疗

张琳，张慧，叶茂

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 825-830. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.06

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化疗是目前肿瘤治疗最常见的方法。然而，肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance,MDR）常导致临床化疗失败及患者的死亡。因此，干预和逆转肿瘤多药耐药，提高化疗效果，对于肿瘤的治疗具有重要的意义。核酸适配体是一种短的单链寡核苷酸，通过折叠形成特定空间结构从而与靶标特异性结合。靶向肿瘤的核酸适配体可以选择性地将治疗性物质（抗癌药物，siRNA，miRNA）和药物载体递送至肿瘤中，对肿瘤进行靶向杀伤。利用核酸适配体靶向多药耐药性肿瘤，能够特异性干预甚至逆转肿瘤的多药耐药性。本文概述了核酸适配体介导的干预与逆转肿瘤多药耐药性的研究进展。

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革兰氏阴性菌锌摄取机制及抵抗宿主营养免疫的策略

罗睿心，刘马峰

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 831-836. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.07

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锌是一种重要的金属元素，不仅充当许多蛋白质和酶的辅因子，还广泛参与糖类、脂质等的代谢过程。锌通常以二价离子的形式存在，在自然界主要分布在植物、土壤和水中，而在生物体内则是分散于肌肉和骨等组织中。对于大多数革兰氏阴性菌而言，锌离子也是其生长过程中必不可少的营养物质。正常情况下，细菌通过ZnuABC和ZIP锌转运系统从宿主体内夺取锌离子，用于体内蛋白质和酶的合成。当过多的锌离子被摄入时，细菌为了避免锌毒性则会启动特定的锌转录调节蛋白，以维持体内外的锌平衡。另一方面，当宿主察觉体内的锌离子被夺取，便会迅速采取锌限制性营养免疫等措施来制止锌离子的进一步流失。为了抵抗宿主的营养免疫，细菌进化出了相应的抵抗策略。较为典型的例子有鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）的锌金属伴侣ZigA，其可在低锌环境中帮助细菌转运锌离子。本文将介绍革兰氏阴性菌锌摄取机制和抵抗宿主营养免疫的典型策略，为控制细菌感染途径和开发相关免疫疫苗等方面提供理论依据。

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运动、线粒体转录因子A与骨骼肌萎缩

何诗依，张缨

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 837-842. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.08

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疾病、衰老、损伤、营养减少和肌肉废用等多种原因可引起骨骼肌萎缩，并且线粒体功能障碍始终伴随着骨骼肌萎缩的发生和发展。线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A, TFAM或mTFA）作为调节线粒体功能的重要转录因子，能与线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)结合，从而调节mtDNA的复制、转录以及维护线粒体的正常功能。TFAM与骨骼肌萎缩关系密切。运动是高效、经济、方便和可行的防治骨骼肌萎缩手段。运动通过提高骨骼肌中与线粒体生物合成密切相关的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1 alpha, PGC-1α）的活性和保护、运输TFAM的热激蛋白（heat shock proteins，HSPs）表达，以及调节TFAM的表观遗传学状态，如改变microRNAs表达、DNA甲基化和蛋白质的磷酸化、糖基化、泛素化等，促进TFAM的表达和生物学功能。因此，本文就TFAM在骨骼肌萎缩中的作用及运动对其的调控影响进行综述。

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早老素导致基因组不稳定的机制

胡晓婷，刘新光，陈维春

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 843-849. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.09

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基因组不稳定（genomic instability）是机体衰老的标志之一，也是儿童早老症（HutchinsonGilford progeria syndrome, HGPS)患者细胞的典型特征。HGPS的发生与早老素（progerin)堆积密切相关，但早老素如何引起基因组不稳定尚缺乏系统性的阐述。基因组的结构稳定与DNA的正确复制、DNA损伤修复、端粒的维持和稳定以及表观遗传学修饰密切相关。本文主要讨论早老素在改变正常核纤层结构的基础上，通过影响相关通路关键蛋白质的水平或者定位，引起细胞内氧化应激增强、DNA复制应激和DNA损伤修复障碍，细胞DNA损伤增多和端粒的加速缩短，并在改变组蛋白甲基化和乙酰化方面导致基因组不稳定的机制。

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表皮生长因子样重复序列糖基化对Notch信号通路的作用

彭琳，姜北海，苏向前

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 850-855. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.10

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Notch受体是一类存在于多细胞生物中进化上高度保守的跨膜蛋白受体，其介导的信号通路在组织器官的生长发育中起重要作用。糖基化修饰是一类重要的影响多信号通路的蛋白翻译后修饰。Notch受体胞外域的表皮生长因子样重复序列（EGF-R）存在多种糖基化修饰如O-葡聚糖、O-岩藻糖聚糖、O- N-乙酰氨基葡萄糖，这些糖基化修饰可以促进或抑制Notch信号通路。本文主要阐述表皮生长因子样重复序列（EGF-R）的主要糖基化以及对Notch信号通路的影响和其异常导致相关的疾病。

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慢性肝病发展中肠道菌群参与调控的分子机制

万思哲，朱萱

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 856-861. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.11

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人体肠道内寄生着大量的肠道菌群，它们参与机体多种生命活动，其紊乱被认为与多种疾病密切相关。肝与肠道之间存在着特殊的解剖位置关系，二者相互作用，相互影响。肠道菌群通过肠—肝轴参与一系列生理病理反应，最终影响慢性肝疾病的发展。目前，有众多学者对肠道菌群在肝疾病中的作用进行了研究，但涉及其中具体的机制尚未探明。本文就肠道菌群通过参与Toll样受体(TLRs)活化加重肝纤维化；胆汁酸代谢调控非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；T细胞分化改善酒精性肝病（ALD)；活性氧簇(ROS)生成影响肝癌(HCC)发展中的具体分子机制做一综述。

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载脂蛋白CⅢ通过氧化应激通路促进人肾小球系膜细胞表型转分化

黄小敏，王富华，刘雪静，周子豪，张玲，刘国庆，黄薇

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 862-869. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.12

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本研究旨在探讨富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins, TRLs）中载脂蛋白CⅢ（apolipoprotein CⅢ, ApoCⅢ）的高表达对人肾小球系膜细胞（human mesangial cells, HMCs）表型转分化的作用及其机制。从正常野生型小鼠（WT）及ApoCⅢ转基因小鼠血浆中提取TRLs，在体外培养的HMCs中分别给予相同甘油三酯浓度的正常TRLs（TRL-WT），或富含ApoCⅢ的TRLs（TRL-CⅢ）孵育12 h。结果显示，TRL-CⅢ中ApoCⅢ蛋白质表达水平约为WT小鼠TRLs的4倍。与阴性对照（NC）组相比，两种TRLs均可诱导HMCs中转分化标志物α-SMA及纤维化相关因子纤连蛋白、TGF-β1、CTGF、ColⅠ、Col Ⅳ的mRNA及α-SMA和纤连蛋白的蛋白质表达水平升高，且TRL-CⅢ较TRL-WT作用更明显。TRL-CⅢ组中，α-SMA及纤连蛋白蛋白质表达水平分别为TRL-WT组的1.4倍（P<0.05）和2.1倍（P<0.01）。与NC组相比，两种TRLs均可引起细胞内活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平增加，且TRL-CⅢ组较TRL-WT组高1.5倍（P<0.05）；氧化应激相关因子Nox4、P22phox、PKC-β的mRNA及Nox4蛋白表达水平在两组均增高，且TRL-CⅢ较TRL-WT作用更为明显（P<0.05）。TRL-CⅢ组中，Nox4蛋白表达水平为TRL-WT组的1.6倍（P<0.01）。NADPH氧化酶抑制剂apocynin可使TRL-CⅢ引起的细胞内ROS水平下降约2倍（P<0.01）。上述转分化标志物及纤维化相关因子基因及蛋白质表达水平均明显下降。本研究表明，TRLs通过氧化应激通路促进HMCs表型转分化，ApoCⅢ的高表达进一步促进该作用。

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脑外伤后ERK信号通路调节AQP4及其锚定蛋白DG的表达

万珊珊，马佩莹，徐进，杨美，邱国平，卓飞，许士叶，张杲黎，霍介超，巨宇灿，刘辉

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 870-879. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.13

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脑外伤是青年人最主要的致死与致残疾病。脑水肿是脑外伤的严重并发症，其形成与脑内最主要的水通道蛋白4（aquaporin4, AQP4）关系密切。AQP4对水的转运与其在星形胶质细胞胞膜上的极性分布有关。肌营养不良-肌萎缩蛋白复合物（dystrophin-dystroglycan complex, DDC）可能与AQP4的锚定及极性分布有关。肌萎缩蛋白（dystroglycan, DG）是该复合物的核心成员，但其对AQP4锚定及极性表达的作用目前并不清楚。脑外伤后，AQP4的表达改变是否与DG有关，其二者表达变化的调控机制均不清楚。为了揭示以上科学问题，为临床治疗脑外伤后脑水肿提供理论依据，分别进行在体、离体及离体干扰实验。研究发现脑外伤后，AQP4、α-DG、β-DG的表达，于6 h增至峰值，后逐渐减弱，于24 h降至最低，48 h再次表达上调。在此过程中，其表达变化规律虽基本一致，但确实存在不一致的现象。排除其他因素干扰，在星形胶质细胞划伤后，DG与AQP4及p-ERK的表达改变完全一致；抑制及激活ERK信号通路后，分别导致DG与AQP4的表达下调及上调。以上结果证实，脑外伤后，DG参与AQP4在星形胶质细胞的锚定，但并非AQP4极性表达的专属锚定蛋白质；机械损伤后，早期ERK信号通路激活，并上调DG及AQP4的表达。

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β-联蛋白促进大鼠外周血间充质干细胞存活及扩增

赵岚，季洲，张锐，崔进，黄伟光，张少衡

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 880-887. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.14

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本研究旨在探讨β-联蛋白在促进外周血间充质干细胞（PBMSCs）的存活和扩增中的作用。采取SD大鼠外周血，分离培养得到PBMSCs，随机将细胞分3组：未处理组（CON）、β-联蛋白激动剂组（WAY-262611，WAY)和β-联蛋白抑制剂组（XAV-939，XAV）。体外培养90 d，观察各组细胞增生和凋亡情况。应用Western 印迹和ELISA方法观察细胞衰老标记性蛋白质p16和p21表达情况，以及β-联蛋白信号通路分子表达情况。外周血经过3代培养，可获得纯度较高的PBMSCs，体外培养40 d即发生衰老和凋亡，但WAY-262611可延长细胞存活时间至90 d以上，增加其体外增殖率1.08倍（P<0.05），明显提高细胞增殖能力（P<0.05）；使WAY组p21和p16蛋白含量较CON组减少72.1%和68.4%（两者均P<0.05），较XAV组减低92.9%和93.3%（两者均P<0.05）。与CON组比较，WAY组衰老细胞数减少61.4%（P<0.05），而XAV组则增加53.3%（P<0.05）；WAY组细胞凋亡率减少50.2%（P<0.05），而XAV组细胞凋亡率增加35.7%（P<0.05）；WAY组β-联蛋白表达水平增加2.2倍（P<0.05），而XAV组则降低77.7%（P<0.05）。WAY-262611可升高WAY组β-联蛋白磷酸化水平（包括p-Ser552 和p-Ser675）97%和79%（两者均P<0.05），升高抗凋亡蛋白质Bcl2表达水平1.39倍（P<0.05），降低凋亡蛋白Bax和胱天蛋白酶3表达67.6%和83.3%（两者均P<0.05）；而XAV-939则降低Bcl2蛋白表达水平69.1%（P<0.05），升高Bax和胱天蛋白酶3表达水平1.27倍和1.02倍（两者均P<0.05）。β-联蛋白可能是影响MSCs存活和增殖的重要信号途径。这些发现可能有助于提高用于组织工程的PB-MSCs的体外生产。

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FOXO3a反馈上调人表皮生长因子受体3表达介导HER2+乳腺癌细胞酪氨酸激酶抑制剂治疗耐受

陈丹扬，卢敏莹，曾珊珊，刘浩，邓敏

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 888-893. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.15

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近年来，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）类药物治疗HER2+乳腺癌进展迅速，但出现治疗耐受仍是迫切需要解决的问题。本研究采用TKI（AEE788、Lapatinib）处理HER2+乳腺癌细胞BT474和SKBR3，发现HER3在mRNA和蛋白质水平上的表达均上调。MTS及克隆形成实验结果显示，siRNA干扰HER3的表达能够显著抑制BT474、SKBR3细胞的增殖，表明干扰HER3可增强细胞对TKI的敏感性。为进一步考察TKI促进HER3表达的可能机制，Western 印迹及免疫荧光检测发现，AEE788、Lapatinib能够上调FOXO3a的表达且促进其入核。干扰FOXO3a可逆转TKI对HER3的诱导作用，说明TKI通过激活FOXO3a上调HER3的表达。综上所述，FOXO3a反馈上调HER3表达介导HER2+乳腺癌细胞TKI治疗耐受。这一研究发现，为临床解决TKI治疗耐受提供一定的理论基础。

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RP4 通过miR-183-5p.1上调FOXO1抑制乳腺癌细胞增殖

凌莉，卢敏莹，贾小婷，郑国沛

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 894-900. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.16

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近年来，越来越多的证据表明，长非编码RNAs在肿瘤发生发展中发挥重要作用。位于12号染色体的长非编码RNA RP4-816N1.7（简称RP4）在乳腺癌细胞中的作用未见报道。我们通过实时荧光定量PCR证实，RP4在乳腺癌细胞中的表达量普遍低于其在正常乳腺上皮细胞MCF-10A中的表达量。RP4在MCF-7和MDA-MB-231中表达量分别比其在MCF-10A中的表达量下调21.57%和91.33%。过表达RP4可明显抑制乳腺癌细胞增殖。敲低RP4可显著增加乳腺癌细胞的增殖能力。生物信息学预测，RP4可能与miR-183-5p.1结合，且叉头蛋白O1(FOXO1)可能是miR-183-5p.1的潜在靶标。实时荧光定量PCR结果提示，RP4可下调miR-183-5p.1，而miR-183-5p.1也可下调RP4和FOXO1的表达。双荧光素酶报告基因结果证实，miR-183-5p.1可与RP4结合，下调其表达，也能与FOXO1 3′UTR结合，抑制其mRNA和蛋白质水平的表达量。最后，本文通过BrdU实验证实，RP4通过FOXO1抑制乳腺癌细胞的增殖。总之，RP4通过内源性结合miR-183-5p.1，上调FOXO1表达，进而抑制乳腺癌细胞增殖。

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羊驼黑色素皮质素受体1在绵羊黑色素细胞中的表达促进黑色素的生成

张一诺，张秋月，任玉红，范瑞文

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 901-906. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.17

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已知黑色素皮质素受体1（melanocortin-1 receptor, MC1R）是调控哺乳动物毛色的主要基因之一。羊驼是一种能生产纤维的家畜，有22种天然毛色。为了研究是否可以将羊驼的毛色基因应用到绵羊中，本文克隆了羊驼MC1R，发现羊驼MC1R与绵羊的相似性为88.05％。将表达羊驼MC1R的质粒转染到绵羊黑色素细胞中，MC1R、小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor, MITF）、酪氨酸酶（tyrosinase, TYR）、酪氨酸酶相关蛋白2（tyrosinase-related protein 2, TYRP2）在转录水平的表达量与NC组相比具有显著上升趋势，分别是对照组的3.193±0.063倍、2.021±0.129倍、3.218±0.056倍、3.140 ±0.108倍（P<0.01）。Western印迹检测MITF、TYR、TYRP2在蛋白质水平的表达分别是对照组的1.852±0.117倍、3.537±0.13倍、2.045±0.163倍，具有显著差异（P<0.01）。此外，绵羊黑色素细胞中羊驼MC1R的表达造成黑色素合成显著增加，是NC组的1.715±0.014倍（P<0.01）。本研究结果表明，羊驼MC1R可用于增加绵羊黑色素生成过程中某些毛色基因的表达，为羊驼提供了可能的应用策略。

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应用双向热循环消减SELEX技术筛选肺癌血清核酸适配体

袁红霞，陈聪盈，王鸣刚，孙文平，王维君，张蕾，翟蒙，廖世奇

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 907-915. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.18

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肺癌是发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。现阶段，用于肺癌早期诊断的血清肿瘤标志物因其特异性与敏感性均较低，严重影响肺癌的临床诊断和治疗。本文用双向热循环消减指数富集的配基进化(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)技术，筛选肺癌和非癌血清标志物的核酸适配体，建立肺癌的检测方法，提高诊断和治疗效率。实验用环氧基琼脂磁珠为筛选介质，以非癌混合血清、肺癌混合血清作为双向靶标。应用热循环消减SELEX技术，经19轮筛选分别获得非癌和肺癌血清的特异性核酸适配体。通过高通量测序，得到 40条非癌核酸适配体序列和 41条肺癌核酸适配体序列。从肺癌与非癌血清特异性核酸适配体序列中分别挑选出高丰度的 4条序列，合成后制成检测试剂，经临床血清验证，阳性率为 90%。该检测方法检测灵敏度高，为肺癌的早期诊断和治疗提供了新的分子识别元件。

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Sonic Hedgehog通过上调Timp-3促进小鼠退行性膝关节炎的修复

李国诚，张国庆

中国生物化学与分子生物学报. 2019, 35(8): 916-922. https://doi.org/10.13865/j.cnki.cjbmb.2019.08.19

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刺猬因子（Hedgehog, Hh）信号通路广泛参与脊椎动物的胚胎发育和组织稳态的调控。已有报道认为，Hh参与骨性关节炎的发生和发展，但是其机制尚未详细阐述。本研究通过小鼠右后肢膝关节前交叉韧带切断手术，建立退行性膝骨关节炎小鼠模型，探索sonic hedgehog（Shh）因子在退行性膝关节炎中的作用及其机制。小鼠成功建模4周后，在模型组和假手术组小鼠膝关节腔中注射小鼠Shh-N蛋白因子，通过ELISA检测关节液中炎性因子IL-1β、TNF-α和解聚素金属4（a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs4，ADAMTS-4）蛋白酶的水平，以及通过qRT-PCR检测软骨组织中金属蛋白酶组织抑制剂-3（metalloproteinase inhibitor 3，Timp-3）基因的表达。结果显示，与假手术组相比，退行性膝骨关节炎模型小鼠骨关节腔内，IL-1β和TNF-α水平显著增高（24.5±5 vs 251.0±17.5 pg/mL，P < 0.001；16.5±3.4 vs 197.0±15.6 pg/mL, P < 0.001）；与PBS对照组相比， Shh-N组小鼠关节液中炎性因子的IL-1β和TNF-α水平明显降低（116.0±8.7 vs 251.0±17.5 pg/mL，P < 0.001； 89.0±7.8 vs 197.0±15.6 pg/mL, P < 0.001）。其中，小鼠的攀爬时间（1 700.0±185.6 vs 116±8.7 s，P < 0.001）和长距离运动能力均有显著改善（174.0±162.3 vs 132.0±34.5 m，P < 0.001）；qRT-PCR结果显示，软骨组织中Timp-3基因表达明显增高（5.0±0.3 vs 2.4±0.6 fold，P < 0.001）。同时，伴随着ADAMTS-4的水平显著降低（P < 0.001）。本研究提示，Shh因子显著改善小鼠退行性膝关节炎的恢复，其机制可能是通过上调Timp-3基因的表达，降解内源性聚蛋白多糖酶而实现的。

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