中国生物化学与分子生物学报

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陈芳艳贺福初姜颖

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 879-887.

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肝纤维化是由持续性损伤修复反应引起的，导致肝组织内细胞外基质异常沉积，进一步引发肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程. 已有大量研究表明,肝纤维化在去除损伤因素后是可以逆转的. 肝星状细胞作为主要的效应细胞，合成和分泌各种胶原和细胞外基质，一直被认为是肝纤维化发生发展的中心环节. 最近的研究发现,巨噬细胞作为主要的调节细胞，能同时调节肝星状细胞的功能和基质胶原的降解，促进肝纤维化的形成. 而在肝纤维化逆转过程中，促使活化的肝星状细胞凋亡和纤维胶原的降解，促进肝纤维化的逆转. 目前已有研究表明,巨噬细胞亚群在肝纤维化发生发展及逆转中具有双向调控作用，但是对于动物模型体内还没有系统的研究巨噬细胞亚群的分类. 本文对巨噬细胞亚群的分类研究做一个全面的综述，对肝脏巨噬细胞在肝纤维化中分子机制的进一步研究具有一定的参考价值和借鉴意义.

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MicroRNA——关节炎治疗的新靶点

吴国栋马宁高旭

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 888-891.

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关节炎是一种较为常见的累及运动系统的慢性疾病，可分为骨性关节炎和风湿性关节炎等．我国北方地区冬季寒冷，该病发病率较高．小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）是一类长度约为21～23对核苷酸的双链小分子RNA，参与基因沉默，已经应用于关节炎治疗的研究中. MicroRNA(miRNA）是一类内源性小分子RNA．其常规作用方式是通过与靶基因的3′UTR结合抑制靶基因的表达．目前，已有研究表明miRNA与关节炎发病联系密切．通过局部注射等多种途径，向体内递送各种经过修饰的miRNA能够发挥改善关节炎症状等作用．这些研究提示miRNA将成为关节炎治疗的新靶点．

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细胞死亡的新理论：溶酶体线粒体轴理论

王晓芳姜云瀚孙军

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 892-896.

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线粒体在细胞死亡中占有中心地位，但其他细胞器影响线粒体启动细胞死亡的机制仍不十分明确. 近几年来，随着对溶酶体功能的不断了解，Alexei等提出了溶酶体线粒体轴理论.这一理论阐述了溶酶体与线粒体的相互作用，并最终导致细胞死亡的机理. 各种致凋亡因素作用于溶酶体，导致溶酶体膜通透性改变．溶酶体膜通透性改变能通过铁依赖的方式、脂褐素相关的方式、Bcl-2家族依赖的方式和Rho/ROCK途径-JNK信号通路的方式影响线粒体，造成线粒体膜通透性改变，进而启动细胞死亡．而线粒体膜通透性改变能通过ROS依赖的方式和Bcl-2家族依赖的方式引起溶酶体通透性改变，最终导致细胞死亡. 溶酶体线粒体轴理论还能用于解释非酒精性脂肪肝和溶酶体贮积症的发病机制．本文将对溶酶体线粒体轴理论及其与疾病的关系两方面进行阐述．

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低氧与铁代谢相关蛋白

郁敏燕朱俐

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 897-905.

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氧和铁这两种元素对生命活动十分重要. 低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIFs)作为转录因子，参与一系列靶基因的表达调控以适应低氧. 铁参与 DNA合成、氧气运输、代谢反应等多种细胞活动，过量游离铁会通过Haber-Weiss或 Fenton反应产生毒性自由基. 细胞通过与铁吸收、存储和利用有关的多种铁代谢相关蛋白之间的协同作用来维持铁稳态. 与铁稳态相关的一些基因是HIFs的靶基因或者间接受低氧调控，包括转铁蛋白、转铁蛋白受体、二价金属转运体1、铁调素、膜铁转运蛋白、血浆铜蓝蛋白、铁蛋白等，而胞内铁浓度的改变能影响HIFs的表达. 本文就低氧与铁代谢相关蛋白的关系，尤其是低氧对铁代谢相关蛋白的调节作一综述.

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磷酸二酯酶7及其抑制剂

饶勇龚晓华马卫列张志珍*

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 906-912.

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磷酸二酯酶7(phosphodiesterase7, PDE7)作为体内特异性水解第二信使环腺苷一磷酸（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）的一类蛋白水解酶，通过调控组织细胞内cAMP水平及机体信号传导活动,参与了体内多种疾病的发生发展过程.PDE7主要分布于前炎症细胞及免疫细胞.最新研究表明,PDE7作为一个新的潜在的抗动脉粥样硬化及抗炎症免疫类药物的新靶点,其抑制剂可能在研究及治疗动脉粥样硬化及慢性阻塞性肺病等免疫炎症类疾病方面具有重要意义. 本文简述PDE7基因结构、生物学功能以及其抑制剂研究，并重点就其与疾病之间联系做一综述.

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HBP1——一种重要的肿瘤抑制因子

黄金沙肖蓉逄越李庆伟

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 913-918.

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HMG盒转录因子1 (HMG-box transcription factor 1，HBP1)是高泳动盒蛋白家族中的成员．HBP1是一种转录抑制因子，含有513 个氨基酸残基的多肽，可与RB 蛋白结合，抑制促细胞分裂基因的表达，从而抑制细胞的增殖．近期工作表明，HBP1转录因子和p38 MAPK信号通路共同参与细胞周期调控细胞早衰及抑制肿瘤的生长．此外，HBP1与Wnt信号通路中的蛋白相互作用抑制肿瘤生长．这些发现可以提供一个新的肿瘤抑制网络，进而可能有助于癌症的诊断和治疗．本文对HBP1在转录阻遏、细胞周期和抑制肿瘤生长等方面进行综述．

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Mdfic与Rhox5蛋白相互作用的关键结构域鉴定

郭芬欧淑芳初彦辉李月琴王丁丁周天鸿

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 919-925.

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Mdfic（MyoD family inhibitor domain containing）是一个新发现的含有MyoD抑制素结构域（I-mfa domain）的转录调控因子,可能在肌细胞的分化过程中发挥重要作用. 小鼠Rhox5为同源异型框基因,隶属于Rhox基因簇（reproductive homeobox on the X chromosome genes cluster）β亚簇.在前期证实Mdifc能结合Rhox5蛋白的基础上,进一步鉴定两者相互作用的关键结构域.生物信息学分析Mdfic 的氨基酸序列,PCR方法扩增Mdfic A截短型片段（第72～247位氨基酸残基）,含保守的I-mfa结构域; 双向酵母双杂交和体外GST-Pull down结果表明,该截短型片段可以与Rhox5蛋白结合,且结合力度较完整的Mdfic蛋白强; 将Mdfic A片段划分为两段: Mdfic B（72～191 aa, 不含I-mfa结构域）和Mdfic C（191～247 aa, 含I-mfa结构域）.结果表明,含保守I-mfa结构域的Mdfic C截短型片段丧失了与Rhox5蛋白结合的能力,而不含I-mfa结构域的Mdfic B截短型片段可以结合Rhox5蛋白. 鉴于Mdfic蛋白的非I-mfa结构域在Rhox5/Mdfic结合中发挥关键作用, Rhox5与Mdfic的结合可能进一步调控由Mdfic的I-mfa结构域参与的其他转录因子（如MyoD）的调控,三者形成一个复杂的调控网络，共同参与肌细胞发生及分化的调控.

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miR-93通过靶定PTEN基因增加肝癌细胞对奥沙利铂的耐药性

杨涛郑志敏张献波李振符张国栓

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 926-934.

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微小RNA（miRNA）参与了肿瘤的耐药过程.本研究通过建立对奥沙利铂 (oxaliplatin,Oxa)耐药的肝癌细胞系BEL-7402/Oxa和Hep-3B/Oxa，利用miRNA芯片结合实时荧光定量PCR的方法，筛选得到数个参与肝癌细胞对奥沙利铂耐药的miRNA 分子，其中miR-93表达增加最为明显.MTT实验发现，增加肝癌细胞株中miR-93的表达可以增强其对奥沙利铂的耐药性.进一步结合生物信息学、荧光报告载体及免疫印迹实验，证实miR-93通过靶定抑癌基因PTEN增加肝癌细胞对奥沙利铂的耐药性.总之，肝癌耐药细胞系的建立及其miRNA差异表达谱的分析，以及miRNA分子对肝癌细胞发生奥沙利铂耐药的具体作用及其分子机制的研究，不仅有助于理解肝癌细胞发生耐药的分子机制，而且为探索克服肝癌对奥沙利铂耐药性的有效途径提供可靠依据.

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过表达miR-455抑制宫颈癌细胞SiHa的生长

张康, 梅倩, 李祥, 赵亚力, 李小雷, 韩为东, 孟元光

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 935-939.

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研究表明，microRNA(miRNA)可作为癌基因或抑癌基因发挥功能、调控细胞增殖和凋亡等生物学行为，与肿瘤的发生发展密切相关. 在本研究中，我们检测了miR- 455在宫颈癌组织中的表达变化及其对宫颈癌SiHa细胞生物学功能的影响. Real- time PCR实验结果显示,miR-455在宫颈癌组织样本中较正常宫颈组织表达明显降低. 瞬时转染miR-455 mimics使其在SiHa细胞中过表达. CCK-8及流式细胞术分析显示, 过表达miR-455明显抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，导致细胞G1/S期阻滞. Real- time PCR分析显示,PI3KR1，BCL2L2 mRNA明显降低.上述研究结果表明， miR-455可显著降低SiHa细胞存活能力，是一个潜在的抑癌基因.

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PICK1中N端酸性区域对其PDZ结构域脂质结合能力的调节

杨廷, 贾原, 肖虹, 石亚伟

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 940-945.

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蛋白激酶Cα相互作用蛋白1(protein interacting with Cα kinase 1, PICK1)是衔接膜上受体和蛋白激酶Cα的重要蛋白.利用荧光光谱结合定点突变技术、蛋白与脂质覆盖法等方法，分析了PICK1蛋白N末端区域几个酸性氨基酸残基对PDZ 结构域与膜脂结合的影响，以及钙离子结合N末端酸性区域对PDZ脂结合能力的调节. 结果显示, 带有上游酸性区域的PDZ结构域（NPDZ）的脂质结合能力仅相当PDZ结构域的15%，相比单独的PDZ结构域与脂质的解离常数Kd(PDZ)为1.58×103 μg·L-1， NPDZ与脂质解离常数Kd(NPDZ)为3.3×104μg·L-1，其中在N末端酸性残基中D8与 D12两个天冬氨酸是影响脂质结合能力减弱的关键残基，若将二者分别突变为丙氨酸后,NPDZ与脂质的解离常数分别为：Kd (D8/A)=4.42×103μg·L-1；Kd (D12/A) =1.73×103μg·L-1接近于PDZ结构域与脂质结合能力；钙离子会增强NPDZ脂结合能力，当钙离子浓度达到30 μmol/L时，NPDZ的脂结合能力提高2.3倍，但只相当于PDZ的50% 的结合能力.

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小叶黑柴胡总黄酮缓解α-萘异硫氰酸酯引起的大鼠急性黄疸型肝损伤

罗磊, 武汉良, 吉萍, 毛贵元, 陈本超, 蔡光明, 朱文学

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 946-951.

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小叶黑柴胡(Bupleurum smithii Wolff var. parvifolium)总黄酮有显著的利胆退黄功效，而其如何在机体内发挥作用，目前尚未见报道.本文通过代谢物组学方法对小叶黑柴胡总黄酮防治α-萘异硫氰酸酯（α-naphthyl isothiocyanate,ANIT ）所致大鼠急性黄疸型肝损伤过程中的尿液代谢组进行研究，从而探讨小叶黑柴胡总黄酮对急性黄疸型肝损伤的防治效果及作用机制. 结果显示，给药组和模型组相比，大鼠尿液代谢物中马尿酸、庚酰肉毒碱、5β-胆甾烷-3α,7α,12α,23R,25- 醇、4-羟双氢鞘氨醇、二氢神经鞘氨醇、溶血磷脂酰乙醇胺(0∶0/24∶0)、苯乙尿酸等含量降低，6-酮前列腺素F1α和3-磺基去氧胆酸含量升高，提示小叶黑柴胡总黄酮明显缓解α-萘异硫氰酸酯引起的大鼠急性黄疸型肝损伤，可用于防治急性黄疸型肝损伤.本文初步揭示了小叶黑柴胡总黄酮发挥药效的途径，为研究中药的作用机制提供了一个新思路.

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重组肺炎链球菌甘油脱氢酶活性及晶体培养的初步分析

赵沙沙牛司强金丽杨伟汪德强

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 952-957.

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甘油脱氢酶能够氧化胞内甘油为代谢活动提供能量，并参与调控与宿主粘附相关细菌蛋白质的表达，是潜在的抗菌药物靶点. 本文利用大肠杆菌BL21原核表达肺炎链球菌甘油脱氢酶，获得大量上清表达的目的蛋白. 再用Ni-NAT亲和层析、DEAE离子交换层析以及Superdex 200分子筛进行纯化. 经数据拟合，证实该酶在溶液中以同源二聚体形式存在. 光谱实验证实该重组表达甘油脱氢酶仍具有氧化甘油生成1, 3-二羟基丙酮的活性. 用Hampton试剂盒初筛晶体及棋盘法优化晶体，在0.1 mol/L Bicine PH 9.6，13% PEG MME 5000，0.2 mol/L KSCN，4% Dioxone条件下，得到了晶型好且有一定衍射能力的单晶，为解析肺炎链球菌甘油脱氢酶的三维结构及研究结构与酶活之间的关系奠定了基础.

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Cdk6在维持ES细胞自我更新中的作用

王娟娟刘会贤侯杰张玮玮

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 958-965.

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细胞周期蛋白依赖性激酶6（cyclindependent kinase 6，Cdk6）对胚胎早期发育有着重要的作用.然而，它在胚胎干（embryonic stem，ES）细胞中的生物学功能仍不清楚.在该研究中，我们运用RNA干扰技术和基因表达分析方法探索了Cdk6在小鼠胚胎干细胞中的功能及分子机制.结果表明：Cdk6的表达水平与小鼠ES细胞的自我更新密切相关.首先，维甲酸（RA）处理和白血病抑制因子（LIF）去除实验显示，随着ES细胞的分化，Cdk6的表达水平明显降低.更为重要的是，RNA干扰介导的Cdk6表达抑制导致ES细胞自我更新相关基因的显著下调，同时伴随细胞分化基因的表达激活，提示Cdk6对维持ES细胞自我更新至关重要.

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酵母Ndi1p突变表达文库的建立和温度敏感株的筛选

郭科周兵

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 966-970.

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Ndi1p(internal NADH脱氢酶)是酵母线粒体电子传递链的重要组成部分，参与酵母线粒体呼吸、凋亡等多种生理活动. 本文成功建立了酵母Ndi1p突变表达文库，随机测序表明,每个基因平均含有2个突变. 利用本文库进行了Ndi1p温度敏感突变筛选, 获得了一定数量的温度敏感型菌株, 并对温度敏感机理做了简单探索. 结果表明，温度敏感酵母在需要Ndi1p脱氢酶活性的培养基上对温度敏感；有趣的是，这些温度敏感株细胞如果在30 ℃生长但在37 ℃测试不表现出温度敏感性，这暗示高温影响温度敏感Ndi1p的生成, 正常温度下Ndi1p正确构象一旦生成则高温不能引起Ndi1p变性. Ndi1p突变表达文库的建立对于Ndi1p参与的细胞呼吸、凋亡等过程的机理研究将有一定意义.

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基于网络层次分析法的酵母转化实验策略优化

徐阳余旭亚赵鹏王亚明

中国生物化学与分子生物学报. 2012, 28(10): 971-976.

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结合建立的酵母转化实验影响指标体系，利用网络层次分析法(ANP)解决了酵母转化实验策略优化的问题．通过对已有成果进行研究总结，结合前期基础实验以及对该领域专家学者的咨询意见，建立了酵母转化实验影响指标体系，并基于管理学的ANP理论对实验方法进行了两两比较，分析得出电击穿孔为最优酵母转化方法．实验表明，利用脂质体法得到的转化子为31个/μg质粒DNA，利用电击穿孔法在电压为2.0 kV、1.5 kV时得到的转化子分别为37、29个/μg 质粒DNA，说明电击穿孔实验转化率相对较高，且电压的改变对转化率影响较大，与指标体系分析结果相符．故该指标体系与分析方法可为毕赤酵母转化实验策略优化提供有效的理论依据，其思路、体系、理论和方法可为同类实验所借鉴．

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